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引用Ruths L，Hengge J，Teixeira GQ，Haffner-Luntzer M，Ignatius A和Riegger J（2025）终端补体补体在软骨细胞上>
肌肉骨骼疾病骨关节炎（OA）是全球老年人慢性疼痛和残疾的主要原因。oa可以在所有滑膜中找到，但在膝盖和臀部等重量关节中更为明显。膝关节中的病理变化不限于关节软骨，因为OA会影响整个关节，因此滑膜倾斜，骨肥大的形成，软骨下骨硬化和退化的韧带是OA的进一步标志（1，2）。OA的病因被认为是与全身和局部因素相互作用的多因素（例如，衰老，女性性别，遗传倾向和超重）（3）。局部危险因素还包括前创伤性损伤，例如半月板或韧带，关节内骨折和软骨病变（4）。数十年来，已经研究了原发性OA和创伤后OA（PTOA）的病原机制，但是，当前可用的治疗方法都无法可靠地防止OA进展（5，6）。先前的研究表明，补体系统和细胞衰老都参与OA发病机理和特异性靶向可能是OA治疗的未来方法。补体系统是先天免疫系统的重要组成部分，以前的研究表明，在OA和PTOA进展过程中，它至关重要（7-11）。与健康个体相比，在来自OA患者和急性膝盖损伤后的滑动流体中发现了包括C3A，C5B-9，C4D和C3BBBP在内的补体激活产物水平升高（12，13）。除了软骨细胞和滑膜细胞的局部表达外（10）外，由于膝关节损伤引起的出血（11），也可能受到关节内补体成分的水平。在OA进展过程中的补体激活被认为可以通过各种微环境变化（例如，增强的蛋白酶活性和ROS的积累）以及与损伤相关的分子模式（DAMP）促进。 后者包括在坏死细胞死亡和软骨降解期间释放的细胞和基质衍生的成分（例如，II型胶原蛋白的分解产物）（2，10，14，15）。 补体系统的激活以级联的方式发生，导致过敏毒素C3a和C5a的产生以及末端补体复合物的形成（TCC；也称为C5B-9）。在OA进展过程中的补体激活被认为可以通过各种微环境变化（例如，增强的蛋白酶活性和ROS的积累）以及与损伤相关的分子模式（DAMP）促进。后者包括在坏死细胞死亡和软骨降解期间释放的细胞和基质衍生的成分（例如，II型胶原蛋白的分解产物）（2，10，14，15）。补体系统的激活以级联的方式发生，导致过敏毒素C3a和C5a的产生以及末端补体复合物的形成（TCC；也称为C5B-9）。
机械刺激后软骨微细胞的复杂变形促进了软骨细胞基因表达
抽象的背景关节软骨（AC）的主要功能是抵抗应力的机械环境，而chon-drocytes正在响应该组织的发育和稳态的机械应力。然而，目前关于响应机械刺激的过程的知识仍然有限。这些机制是在工程软骨模型中进行研究的，其中软骨细胞包含在外生的生物物质中与其自然细胞外基质不同。本研究的目的是更好地了解机械刺激对间充质基质细胞（MSC）衍生的软骨细胞的影响。方法，使用了一种流体定制装置，用于机械刺激通过在软骨培养培养基中培养从人类MSC获得的软骨微粒，持续21天。将六个微粒放在设备室的孔孔中，并用不同的正压信号（振幅，频率和持续时间）刺激。使用一个摄像机记录每个微细胞的沉没到它们的锥体中，并使用有限元模型分析了微孔变形。微粒。结果在刺激过程中使用平方压力信号的刺激中观察到中等微粒的变形，因为平均von mises菌株在6.39至14.35％之间，估计幅度为1.75–14 kPa的幅度叠加在幅度50％的基础压力上。在变形过程中观察到的压缩，张力和剪切不会改变微粒微结构，如组织学染色所示。在单个30分钟的刺激下，在1 Hz的最小压力上叠加了3.5 kPa振幅的平方压信号，在1 hz的最小压力上叠加了30分钟的刺激后，测量了Chon-Drocyte标记（SOX9，AGG和COL2B）的表达迅速而瞬时的增加。使用平方压力信号而不是恒定压力信号时，周期性变形的1％变化会诱导软骨基因表达2至3的倍数变化。此外，除了Col X外，纤维球杆菌（Col I）或肥厚软骨（Col X，MMP13和ADAMTS5）的表达没有显着调节。结论我们的数据表明，通过基于流体的压缩的软骨微细胞的动态变形调节了负责产生类似软骨样的软骨细胞基因的表达。
增强成骨细胞活性并加速骨折愈合
骨折延迟愈合 (DFH) 是骨折术后常见的并发症，其发病机制尚不完全清楚。本研究致力于研究 miR-656-3p 和骨形态发生蛋白 2 (BMP-2) 在 DFH 中的作用和潜在机制。研究招募了 94 名正常骨折愈合 (NFH) 患者和 88 名股骨颈 DFH 患者。使用 RT-qPCR 量化血清 miR-656-3p 和 BMP-2 表达，并使用 ROC 分析评估它们对 DFH 的诊断潜力。通过逻辑回归分析确定影响骨折愈合的因素。诱导 MC3T3-E1 细胞的成骨分化，然后利用 CCK-8、流式细胞术和成骨标志物的 mRNA 表达分析评估细胞增殖、凋亡和分化能力。通过荧光素酶报告基因检测验证了 miR-656-3p 和 BMP-2 之间的靶向关系。与 NFH 患者相比，DFH 患者的 miR-656-3p 水平显著升高，而 BMP-2 水平下降，两者的表达模式呈负相关。逻辑回归分析显示，miR-656-3p 和 BMP-2 是骨折愈合的影响因素，两者联合评估对 DFH 的预测价值更高。miR-656-3p 下调促进 MC3T3-E1 细胞增殖和分化，同时抑制细胞凋亡。BMP-2 被确定为 miR-656-3p 的靶点，当 BMP-2 表达受到抑制时，BMP-2 可抵消 miR-656-3p 下调的影响。miR-656-3p 通过靶向 BMP-2 来调节成骨细胞功能，为 DFH 的管理提供了新的治疗和诊断靶点。
染色质构象的原发性骨关节炎软骨细胞图揭示了新型候选效应基因
抽象目标骨关节炎是一种复杂的疾病，具有巨大的公共卫生负担。基因组广泛的关联研究（GWAS）已经鉴定出数百个骨关节炎相关的序列变体，但是这些信号支撑的效应基因在很大程度上仍然难以捉摸。了解三维（3D）空间中的染色体组织对于以组织方式（例如，基因和调节元件之间的遥远基因组特征（例如，基因和调节元素之间）之间的长距离接触至关重要。在这里，我们生成了原发性骨关节炎软骨细胞的第一个整个基因组染色体构象分析（HI-C）图，并确定了该疾病的新型候选效应基因。方法从8例膝关节骨关节炎患者收集的原发软骨细胞进行了HI-C分析，以将染色体结构与基因组序列联系起来。然后将鉴定的环与骨关节炎GWAS结果和来自原发性膝关节骨关节炎软骨细胞的表观基因组数据结合在一起，以通过增强子启动子相互作用来鉴定与基因调节有关的变异。结果，我们确定了与77个骨关节炎GWAS信号相关的染色质环锚固中的345种遗传变异。例如，PAPPA与胰岛素类似生长因子1（IGF-1）蛋白的周转直接相关，而IGF-1是修复受损软骨细胞受损的重要因素。结论我们构建了第一张原代人软骨细胞的高图，并将其作为科学界的资源提供。Ten of these variants reside directly in enhancer regions of 10 newly described active enhancer- promoter loops, identified with multiomics analysis of publicly available chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP- seq) and assay for transposase- accessible chromatin using sequencing (ATAC- seq) data from primary knee chondrocyte cells, pointing to two new candidate effector genes SPRY4 and PAPPA（妊娠与血浆蛋白A）以及对已知参与骨关节炎的基因SLC44A2的进一步支持。通过将3D基因组学与大规模的遗传关联和表观遗传学数据相结合，我们确定了骨关节炎的新型候选效应基因，从而增强了我们对疾病的理解，并可以作为假定的高价值新型药物靶标。
调控间充质干细胞成骨细胞分化的分子信号通路
成人间充质干细胞 (MSCs) 在再生医学中具有巨大的价值，因为它们具有自我更新、产生营养因子和表现出多谱系分化（如成骨、软骨、脂肪形成谱系）的潜力 [1,2]。这些干细胞可以从骨髓、脂肪组织、牙齿组织、真皮组织、脐带血和各种其他组织中分离出来 [2]。尽管 MSCs 不享有完全的免疫特权，但是同种异体 MSCs 表现出低免疫原性，同时具有强大的免疫调节作用 [2,3]。MSC 介导的免疫调节不依赖于主要组织相容性复合体 (MHC)，它由多种旁分泌因子、细胞毒性 T 淋巴细胞 (CD8+ T 细胞)、自然杀伤 (NK) 细胞和各种其他细胞进行 [3,4]。 MSCs 可作为免疫系统的传感器和转换器，维持体内平衡，即在免疫系统功能低下或过度活跃时，它们会促进或抑制炎症过程 [5]。由于 MSCs 具有自我更新、低免疫原性和多向分化能力，因此在再生医学领域是一种很有前途的治疗方法。国际细胞治疗协会 (ISCT) 为 MSCs 的鉴定制定的三个标准之一是其在体外可分化为成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞 [6]。在此背景下，MSCs 的核心功能是免疫调节和成骨分化，由于免疫系统和骨骼系统之间存在复杂的相互作用，因此它们成为骨代谢和免疫系统的关键细胞 [7]。一方面，T 细胞和 B 细胞
使用开/关的微型图案的定向骨基质组织的成骨基质剪裁，用于钛表面上的成骨细胞粘附
钛（Ti）植入物以其机械可靠性和化学稳定性而闻名，这对于肉体再生至关重要。已经开发了各种形状控制和表面修饰技术，以增强生物学活性。尽管胶原蛋白/磷灰石骨微结构对机械功能，抗菌特性以及生物相容性，精确和多功能模式控制对重生微结构至关重要。在这里，我们开发了一种新型的成骨裁缝条纹 - 微图案MPC-TI底物，可诱导对定向骨基质组织的遗传水平控制。这种生物材料是通过微观图2-甲基丙酰氧甲基乙基磷酸胆碱（MPC）聚合物通过选择性光反应到钛（Ti）表面上产生的。Stripe-Micropatened MPC-TI底物建立了一个独特的细胞粘附界面，可通过肌动蛋白细胞骨架比对来稳健地诱导成骨细胞细胞骨架对准，并促进形成骨骼模拟骨骼的骨骼与方向的胶原蛋白/apatite consue。更多，我们的研究表明，通过激活Wnt/β -catenin信号传导途径，促进了这种骨比对过程，该途径是由强烈的细胞比对引导引起的核变形引起的。这种创新的材料对于个性化的下一代医疗设备至关重要，提供了高可定制性和骨微结构的积极恢复。调节细胞粘附和细胞骨架比对的创新方法激活了Wnt/β -catenin信号传导途径，对于骨分化和方向至关重要。的意义陈述：这项研究表明了一种新型的成骨剪裁条纹 - 微调Micropatened MPC-TI底物，该基材基于遗传机制诱导成骨细胞比对和骨基质方向。通过采用光反应性MPC聚合物，我们成功地微孔钛表面，创建了一种生物材料，从而刺激单向成骨细胞排列，并增强了天然骨模拟于天然骨模拟各向异性微观结构的形成。这项研究提出了第一种生物材料，该生物材料人为地诱导机械上各向异性骨组织的构建，并有望通过增强骨骼不同的诱导和方向来促进功能性骨骼再生 - 靶向骨组织的数量和质量。
HES1标志着在早期骨发育中同时产生软骨细胞和围缘细胞的间充质细胞
骨骼发育始于未分化的间充质细胞的凝结，这些细胞为原始中的未来骨骼树立了框架。在内侧软骨途径中，凝结内的间充质细胞分化为SOX9依赖性机制中的软骨细胞和细胞细胞。然而，凝结外的间充质细胞的身份以及它们如何参与开发骨骼的身份仍然没有固定。在这里我们表明，凝结围绕的中囊细胞有助于软骨和peri骨，可稳健地产生骨细胞，成骨细胞和骨髓基质细胞，在发育中的骨骼中。E11.5处PRRX1-CRE标记的肢体间充质细胞的单细胞RNA-seq分析表明，Notch效应子HES1以相互排他性的方式表达，Sox9在前凝结中表达。分析Notch信号传导报告基因CBF1：H2B-Venus表明邻二碳的间充质细胞在缺口信号传导中活跃。使用HES1-creer确定的在E10.5时Sox9 +凝结周围的HES1 +早期间质细胞的在E13.5处有助于软骨和per骨，随后成为生长板软骨细胞的生长板和细胞的细胞，并在E13.5处有助于软骨和cor骨的细胞，并在e13.5处有助于软骨和细胞的细胞，并在e13.5处有助于，并在e13.5上有助于。骨头。 相比之下，HES1 +在E10.5时Sox9 +凝结周围的HES1 +早期间质细胞的在E13.5处有助于软骨和per骨，随后成为生长板软骨细胞的生长板和细胞的细胞，并在E13.5处有助于软骨和cor骨的细胞，并在e13.5处有助于软骨和细胞的细胞，并在e13.5处有助于，并在e13.5上有助于。骨头。 相比之下，HES1 +在E13.5处有助于软骨和per骨，随后成为生长板软骨细胞的生长板和细胞的细胞，并在E13.5处有助于软骨和cor骨的细胞，并在e13.5处有助于软骨和细胞的细胞，并在e13.5处有助于，并在e13.5上有助于。骨头。相比之下，HES1 +
软骨的自体软骨细胞植入（ACI）
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