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World File Search System髓系
维奈克拉和阿沃昔布均对耐阿糖胞苷和氯法拉滨的急性髓系白血病细胞具有细胞毒性
结果：新建立了 10 倍 ara-C 抗性的 HL-60 变异株、4 倍 CAFdA 抗性的 HL-60 变异株和 30 倍 CAFdA 抗性的 HL-60 变异株。这些变异株显示脱氧胞苷激酶和脱氧鸟苷激酶表达降低，但表面转运蛋白（hENT1、hENT2、hCNT3）表达完整。与非变异 HL-60 细胞相比，这些变异株细胞内核苷类似物三磷酸盐表达较低。这些变异株还过度表达 Bcl-2 和 Mcl-1。维奈克拉单药对耐药变异株无细胞毒性。然而，维奈克拉与核苷类似物联合使用对变异株有协同细胞毒性。Alvocidib 单药对细胞有细胞毒性。然而，alvocidib 诱导 G1 停滞并抑制同时给药的核苷类似物的细胞毒性。
Del Fresno, C. 和 Sancho, D. (2020)。髓系细胞在感知...
Del Fresno, C., & Sancho, D. (2020)。髓样细胞在感知组织损伤方面的作用。Current Opinion in Immunology, 68 , 34-40。doi:10.1016/j.coi.2020.08.006
吖啶黄靶向髓系白血病细胞中的致癌 STAT5 信号
图 1 吖啶黄 (ACF) 对 K562 细胞生长和存活的影响。A，用不同浓度的 ACF 或未用 ACF (PBS) 处理 K562 细胞 72 小时。通过 MTT 和台盼蓝染料排斥试验确定细胞活力（数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示）。标明了 IC 50 值。B，用不同浓度的原黄素处理细胞，通过 MTT 试验确定活细胞百分比（数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示）。显示了原黄素和台盼蓝的化学结构。C，用未用 ACF (PBS) 或用浓度增加的 ACF 培养 72 小时的细胞用 AnnexinV 和 APC 染色，通过流式细胞术确定凋亡细胞百分比。显示了一个代表性实验（左图）。数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示。使用双向方差分析和 Holm-Sidak 多重比较检验来检验 ACF 处理对细胞凋亡的重要性 (* P < 0.05; *** P < 0.0001)。D，使用所示抗体 (n = 3) 通过蛋白质印迹法分析培养 48 小时或 72 小时且 ACF 浓度不断增加的 K562 细胞的蛋白质提取物。肌动蛋白作为上样对照
癌症免疫治疗的新时代：针对髓系...
抑制抗肿瘤免疫反应是肿瘤细胞逃避免疫系统破坏的主要机制之一。髓系抑制细胞 (MDSC) 是肿瘤微环境 (TME) 中维持癌症进展的主要免疫抑制细胞。MDSC 是一组异质性未成熟髓系细胞，具有强大的抗 T 细胞活性。小鼠研究表明，MDSC 会在几种类型的癌症中积聚，促进侵袭、血管生成和转移形成并抑制抗肿瘤免疫。此外，不同的临床研究表明，癌症患者外周血中的 MDSC 水平与多种恶性肿瘤的肿瘤负担、分期和不良预后相关。因此，MDSC 是许多癌症免疫疗法的主要障碍，而针对它们的靶向性可能是提高免疫治疗干预效率的有益策略。然而，这些细胞的巨大异质性使得在人类癌症中识别它们非常具有挑战性。由于 MDSC 的表型和作用机制似乎都依赖于肿瘤，因此准确表征在每种肿瘤环境中具有临床相关性的精确 MDSC 亚群以更有效地靶向它们非常重要。在这篇综述中，我们总结了在不同肿瘤环境中扩增的 MDSC 群体的表型和抑制机制。此外，我们讨论了它们对癌症诊断和治疗的临床相关性。
原创文章 西达本胺联合地西他滨通过上调 PERP 协同诱导急性髓系白血病细胞凋亡
摘要：急性髓系白血病 (AML) 是一种源自造血干细胞的恶性克隆性疾病。由于 AML 的长期预后通常不令人满意，因此需要新的治疗选择。为此，我们探讨了西达本胺和地西他滨单独或联合使用对 AML 细胞系 THP-1、MV4-11、HL60 和 Kasumi-1 的影响。值得注意的是，这两种药物对这些细胞系表现出协同作用。同样，我们还发现复发/难治性 (r/r) AML 的原代细胞中存在潜在的协同作用。为阐明潜在的分子机制而进行的转录组测序分析揭示了差异表达的基因和调控途径，特别是在细胞凋亡方面，当比较接受单一和联合治疗的细胞时。我们确定 PERP 是转录因子 P53 和 P63 的下游靶基因，与单药治疗细胞相比，联合治疗细胞的表达水平明显更高。我们进一步使用慢病毒介导的小干扰 RNA 抑制 AML 细胞系中 PERP 的内源性表达，并观察到细胞增殖显著增加。总之，我们的结果首次证明了 PERP 在 AML 对联合药物治疗方案的反应中的作用，为此提供了新的潜在治疗方案和目标。
急性髓系白血病的基因组图谱及其对风险分类和靶向治疗的影响
急性髓系白血病 (AML) 是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其临床特征、潜在发病机制和治疗结果各不相同。基因组技术的最新进展揭示了 AML 白血病发生的分子复杂性，进而导致 AML 患者风险分层和个性化治疗策略的改进。将预后和可用药的遗传生物标记物纳入临床实践以指导针对患者的治疗将成为 AML 治疗的主流。自 2017 年以来，为 AML 患者量身定制个性化治疗的新治疗方案层出不穷。在过去 3 年中，美国食品和药物管理局共批准了八种用于治疗 AML 的药物；大多数药物专门针对某些基因突变、生物途径或表面抗原。这些新药对老年患者或患有合并症的患者尤其有益，因为他们的治疗选择有限，临床结果非常差。如何平衡疗效和毒性以进一步改善患者结果具有临床意义。在这篇评论文章中，我们概述了 AML 中最相关的遗传标记，特别关注这些异常的治疗意义。
经典和靶向抗白血病药物干扰急性髓系白血病中的胆固醇生物合成基因：治疗意义
图 1 阿糖胞苷和奎扎替尼协同下调胆固醇生物合成程序。GSEA 富集条形图描绘了在 21% 和 1% O 2 条件下暴露于 (A) 1 μ mol/L 阿糖胞苷和 (B) 1 nmol/L 奎扎替尼 48 小时的 Molm14 细胞中负富集和正富集最多的基因集的标准化富集分数。在差异表达基因中，胆固醇生物合成的抑制是 1% O 2 下阿糖胞苷和奎扎替尼反应的主要特征。 (C) RNA 序列分析显示胆固醇生物合成程序的下调是由阿糖胞苷和奎扎替尼治疗协同诱导的。在较低的 O 2 张力下，这种影响会增强。（Ctrl = 未处理对照；Cyt = 阿糖胞苷；Quiz = 奎扎替尼）。针对胆固醇生物合成程序的特定成员（HMGCS1、MSMO1、LSS 和 SQLE）的重点定量 RT-PCR 检测证实了阿糖胞苷对 (D) Molm14 和 (E) THP-1 细胞的下调作用。在缺氧条件下，阿糖胞苷治疗的负面影响似乎被放大。对相对抗阿糖胞苷的 THP-1 细胞使用较高剂量的阿糖胞苷。结果表示与 21% O 2 浓度下未处理的对照（n = 3）相比，mRNA 表达的平均 ± SEM 倍数增加。mRNA 表达的统计学显著差异表示如下：* 或 ‡ P < .05；** 或 ‡‡ P < .01；*** 或 ‡‡‡ P < .001
针对急性髓系白血病
摘要：尽管对新疗法进行了广泛的研究和开发，但急性髓系白血病 (AML) 的骨干疗法在过去几十年中基本保持不变，并且经常导致不良结果。根除白血病干细胞 (LSC) 是 AML 治疗的终极挑战。新出现的证据表明，AML 将骨髓 (BM) 生态位重塑为允许白血病的微环境，同时抑制正常的造血。基质介导的 BM 中白血病细胞保护机制很复杂，涉及许多粘附分子、趋化因子和细胞因子。针对这些因素可能是一种有价值的方法，可以补充现有的疗法并克服微环境介导的耐药性。一些将 LSC 和白血病母细胞从其保护性生态位中移除的策略已经在患者身上进行了测试，并且处于临床开发过程的不同阶段。其他策略（例如针对基质细胞重塑过程）仍处于临床前阶段。需要开发人源化异种移植小鼠模型，以克服人类白血病细胞和小鼠 BM 微环境之间的不匹配，以便在小鼠中生成生理相关的、患者特定的人类微环境，这些微环境可用于揭示人类 AML 微环境的作用，并开展临床前研究以开发新的靶向疗法。
泛素和 SUMO 结合作为急性髓系白血病对化疗反应的生物标志物
泛素和泛素样 SUMO 与数千种蛋白质共价结合，以调节其功能和命运。参与其结合的许多酶在癌症中失调，并参与癌细胞对疗法的反应。我们在此描述了这些酶活性的生物标志物的鉴定及其用于预测急性髓系白血病 (AML) 对标准化疗（柔红霉素-DNR 和阿糖胞苷-Ara-C）反应的用途。我们比较了化学敏感和化学抗性的 AML 细胞提取物与蛋白质阵列上点缀的 9,000 种蛋白质上的泛素或 SUMO-1 结合的能力。我们鉴定了 122 种蛋白质，这些翻译后修饰物的结合标志着 AML 对 DNR 和/或 Ara-C 的抗性。基于此特征，我们定义了一个统计评分，用于预测 AML 患者对标准化疗的反应。我们最终开发了一种微型检测方法，可以轻松评估所选生物标志物的修饰水平，并在患者细胞提取物中对其进行了验证。因此，我们的工作确定了一种新型的泛素基生物标志物，可用于预测癌症患者对治疗的反应。
达沙替尼对急性髓系白血病的疗效与 FLT3 /ITD、PTPN11 突变和独特的基因表达特征相关
1 以色列特拉维夫阿苏塔医疗中心血液肿瘤科；2 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所 G-INCPM；3 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所免疫学系；4 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所分子遗传学系；5 加拿大安大略省多伦多大学健康网络玛格丽特公主癌症中心；6 加拿大安大略省多伦多大学医学生物物理学系；7 加拿大安大略省多伦多大学医学系；8 加拿大安大略省多伦多大学健康网络医学肿瘤学和血液学分部；9 美国犹他州盐湖城犹他大学血液学和血液系统恶性肿瘤分部；10 美国犹他州盐湖城犹他大学亨茨曼癌症研究所和 11 以色列海法 Rambam 医疗保健园区血液学分部