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急性髓系白血病的免疫治疗策略
摘要：基于实体癌免疫疗法的成功，免疫策略的开发和设计在过去几年中已成为急性髓系白血病 (AML) 中越来越重要的课题。范围从抗体药物偶联物、阻断程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1)、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 或 T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3 (TIM3) 的免疫检查点抑制剂，到基于 T 细胞的单克隆和双特异性 T 细胞接合抗体、嵌合抗原受体-T 细胞 (CAR-T) 方法和白血病疫苗。目前，有许多物质正在开发中，多项 I/II 期研究正在进行中。这些试验将有助于我们加深对 AML 发病机制的了解，并促进 AML 中最佳的免疫治疗策略。我们在此讨论免疫疗法的作用方式，并概述可用的数据。
针对 FLT3-ITD+ 急性髓系白血病的小分子抑制剂的疗效和协同作用
1 奥地利维也纳医科大学动物育种与遗传学研究所，1210 维也纳，奥地利； bregante@mpi-cbg.de (JB)；Anna.Schoenbichler@vetmeduni.ac.at (AS)；Daniel.Poeloeske@vetmeduni.ac.at (DP)；garazi.monzo@gmail.com (GMC)；richard.moriggl@vetmeduni.ac.at (RM) 2 维也纳医科大学医学一系，血液学和止血学分部，1090 维也纳，奥地利；lina.degenfeld-schonburg@meduniwien.ac.at (LD-S.)；emir.hadzijusufovic@meduniwien.ac.at (EH)； peter.valent@meduniwien.ac.at (PV) 3 维也纳医科大学路德维希玻尔兹曼血液学和肿瘤学研究所，1090 维也纳，奥地利 4 兽医大学小动物内科小动物诊所，大学伴侣动物和马匹诊所，1210 维也纳，奥地利 5 多伦多大学密西沙加分校化学和物理科学系，密西沙加，ON L5L1C6，加拿大；e.dearaujo@mail.utoronto.ca 6 多伦多大学密西沙加分校药物化学中心，密西沙加，ON L5L1C6，加拿大* 通信地址：anna.orlova@vetmeduni.ac.at † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
老年急性髓系白血病患者的一线治疗模式和结果：现代人群分析
背景：传统上，常规诱导化疗一直是急性髓系白血病 (AML) 的主要一线治疗方法；然而，老年人通常不适合接受化疗。最近，出现了几种非常规一线 AML 方案，包括低甲基化药物、BCL-2 抑制剂维奈克拉和靶向疗法，它们可能为老年人提供新的选择。本研究旨在描述现代人群队列中老年 AML 的治疗模式和结果。方法：本研究评估了加州癌症登记处 (2014-2017 年) 首次诊断为 AML 且年龄 ≥ 60 岁且住院治疗相关的患者。多变量回归分析了与一线治疗方案和生存期相关的因素。结果：总共纳入 3068 名患者；36% 接受了以常规化疗为主的一线治疗，42% 接受了非常规治疗，22% 未接受任何治疗。随着时间的推移，使用非常规疗法的患者从 2014 年的 38% 增加到 2017 年的 47% (P < .001)。在多变量分析中，接受治疗的患者年龄小于 80 岁、合并症少于 2 种、在国家癌症研究所指定的癌症中心 (NCI-CC) 接受治疗。与常规化疗相比，非传统疗法与黑人种族/民族、公共健康保险、住院次数减少和住院天数减少有关。在 NCI-CC 接受一线治疗与总体生存率较高有独立相关性。结论：本研究采用基于人群的方法，表明老年人一线 AML 治疗的护理模式正在发生变化，非传统疗法的使用越来越多。相当一部分老年人仍未接受治疗。在人口层面，仍有机会增加老年 AML 患者的治疗机会。癌症 2022；128：139-149。 © 2021 美国癌症协会。
多价 Ara-C-前药纳米共轭物在急性髓系白血病小鼠模型中实现了白血病细胞的选择性消融
a Biomedical Research Institute Sant Pau (IIB Sant Pau), Barcelona, 08041, Spain b Josep Carreras Leukemia Research Institute, Barcelona, 08916, Spain c CIBER en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN), Madrid, 280 Spain Advanced Institute of Chemistry (IIB), CSIC, Barcelona, 08034, Spain and Institute of Biotechnology and Biomedicine (IBB), Universitat Aut ` onoma de Barcelona, Bellaterra, 08193, Spain f Department of Genetics and Microbiology, Universitat Aut ` onoma de Barcelona, Bellaterra, 08 13, Spain g Pathology Hospital, Santa Claus u, Barcelona, 08025, Spain h Department of Hematology, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, 08025, Spain i CIBER de Diabetes y Enfermedades Metab ́ olicas Asociadas (CIBERDEM), Madrid, 28029, Spain
通过 TRAIL 受体 2 选择性靶向髓系抑制细胞以增强 CAR-T 细胞疗法治疗乳腺癌的疗效
摘要 背景 事实证明，使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞成功靶向乳腺癌 (BC) 等实体瘤具有挑战性，这主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境 (TME)。髓系抑制细胞 (MDSC) 抑制 CAR T 细胞在乳腺 TME 内的功能和持久性。为了克服这一挑战，我们开发了靶向肿瘤相关粘蛋白 1 (MUC1) 的 CAR T 细胞，该细胞具有一种新型嵌合共刺激受体，该受体靶向 MDSC 上表达的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体 2 (TR2)。方法 通过将非转导 (NT) 和 TR2.41BB 转导的 T 细胞暴露于重组 TR2 来评估 TR2.41BB 共刺激受体的功能，之后通过 ELISA 和蛋白质印迹测量 NF κ B 的核易位。CAR 的细胞溶解活性。在存在或不存在 MDSC 的情况下，使用 MUC1 + 肿瘤细胞作为靶标，在 5 小时细胞毒性测定中测量了 MUC1/TR2.41BB T 细胞。使用用含或不含 TR2.41BB 的 CAR T 细胞处理的富含 MDSC 的荷瘤小鼠评估体内抗肿瘤活性。结果仅在 TR2.41BB T 细胞中检测到对重组 TR2 的反应性 NF κ B 核易位。MDSC 的存在使 CAR.MUC1 T 细胞对 MUC1 + BC 细胞系的细胞毒潜力降低了 25%。然而，CAR.MUC1 T 细胞上的 TR2.41BB 表达诱导了 MDSC 凋亡，从而恢复了 CAR.MUC1 T 细胞对 MUC1 + BC 系的细胞毒活性。与仅有肿瘤的小鼠相比，MDSC 的存在导致肿瘤生长增加了大约两倍，这是由于血管生成和成纤维细胞积聚增强。与单独使用 CAR.MUC1（469.79±81.46 mm 3 ）或 TR2.41BB（434.86±64.25 mm 3 ）T 细胞相比，使用 CAR.MUC1.TR2.41BB T 细胞治疗这些富含 MDSC 的肿瘤可有效杀死肿瘤细胞，并显著降低肿瘤生长（24.54±8.55 mm 3 ）。CAR.MUC1.TR2.41BB T 细胞还表现出改善的 T 细胞增殖和肿瘤部位的持久性，从而防止转移。我们
针对髓系抑制细胞进行癌症治疗
摘要 免疫疗法的出现和临床应用被认为是癌症治疗的一个有希望的突破。根据文献，免疫检查点阻断（ICB）在不同癌症类型中取得了积极的临床反应，尽管其临床疗效在某些患者中仍然有限。用ICB诱导有效的抗肿瘤免疫反应的主要障碍是免疫抑制肿瘤微环境的发展。髓系抑制细胞（MDSC）作为介导肿瘤免疫抑制的主要免疫细胞，与调节癌症患者对ICB治疗的抵抗力以及临床癌症分期和预后密切相关。因此，使用MDSC抑制剂和ICB的联合治疗策略已被提出并不断改进。本文讨论了MDSC的免疫抑制机制、临床意义和可视化方法。更重要的是，它描述了当前针对MDSC的化合物以增强ICB抗肿瘤功效的研究进展。 关键词 免疫疗法；免疫抑制；MDSC；ICB；化合物
靶向急性髓系白血病中的 CD38 可干扰白血病运输并诱导吞噬作用
针对白血病细胞与微环境之间的相互作用是一种提高急性髓系白血病 (AML) 治疗效果的有效方法。AML 浸润会诱导人类骨髓微环境内大量释放炎性细胞因子，从而加速白血病的发生。由于跨膜糖蛋白 CD38 已被证实可调节细胞因子的释放，我们评估了 CD38 抑制在 AML 中的抗白血病潜力。AML 细胞中的 CD38 表达被证明依赖于微环境线索，并且可以通过添加维甲酸来显著增强。事实上，抗 CD38 抗体达雷妥尤单抗在 AML 的 3D 体外三重培养模型中表现出显著的细胞抑制效果，但具有适度的细胞自主细胞毒活性并且与 CD38 表达水平无关。与达雷木单抗在 AML 中主要由微环境介导的活性一致，CD38 抑制显着诱导了抗体依赖性吞噬作用，并在异种移植模型中显示出对体内 AML 细胞运输的干扰，但总体上缺乏强大的抗白血病作用。
TP53 与急性髓系白血病
摘要：肿瘤抑制基因 TP53 的突变与急性髓系白血病 (AML) 的极差生存率有关。虽然它是癌症中最常见的突变基因，但只有 5-10% 的新生 AML 和 30% 的治疗相关 AML (t-AML) 中观察到了它的发生。TP53 突变是标准化疗反应不佳的预后标志，尤其是在 t-AML 和具有复杂细胞遗传学的 AML 中。鉴于对传统化疗的反应不佳，并且低甲基化干预措施只能适度改善结果，因此在这些情况下通常建议进行同种异体干细胞移植，尽管这种反应通常很短暂。尽管 p53 在整个癌症谱系中经常发生突变，但针对 p53 的治疗干预措施的开发缺乏进展和热情，迄今为止尚无任何获批的药物可以减轻 TP53 突变的影响。越来越多的证据表明，p53 突变体在功能和形式上与典型的 AML 病例不同，因此在细胞水平上表现出对治疗的不一致反应。了解这种病理生物学活动对于制定有效的治疗策略至关重要。本综述旨在全面了解 TP53 对造血系统的影响，描述其在肿瘤抑制中的不同程度的功能，并说明在 AML 管理中采用个性化治疗策略以针对不同类别的 p53 突变的必要性。
髓系NGS检测
第三个问题是开发新的靶向疗法。对于 MDS，加拿大现已批准 luspatercept 用于输血依赖性低风险 MDS，该药物具有 SF3B1 突变，这需要了解这种突变状态。对于 AML，gilteritinib 已被批准用于复发/难治性 FLT3 突变 AML；这包括我们的 PCR 检测未检测到的 FLT3-TKD 突变。针对 IDH 和 TP53 突变的新靶向药物正在研究中。与单独使用阿扎胞苷相比，在先前未接受治疗的不适合老年 AML 患者中，将维奈克拉添加到阿扎胞苷中已显示出生存益处，并且现已在加拿大获得批准。虽然不是针对特定突变的靶向药物，但生存益处与突变亚型高度相关；特别是，IDH 突变患者似乎从这种组合中受益最多。
文章 拯救急性髓系白血病——针对 inv(16) 患者的个性化治疗目标
1 斯图加特 Diakonie 医院内科系，70176 斯图加特，德国；greiner@diak-stuttgart.de 2 乌尔姆大学内科系 III，Helmholtzstr。10，89081 乌尔姆，德国；hartmut.doehner@unikinik-ulm.de 3 赫尔大学生物医学科学系，赫尔 HU6 7RX，英国；Elliott.Brown-2016@hull.ac.uk（EB）；VSMorris-2017@hull.ac.uk（VM） 4 柏林夏利特医学院血液学、肿瘤学和肿瘤免疫学系，13353 柏林，德国； lars.bullinger@charite.de 5 德国癌症联盟 (DKTK)，合作伙伴网站柏林，13353 柏林，德国 6 纽菲尔德人口健康系，理查德·多尔大楼，牛津大学，牛津 OX3 7LF，英国；robert.hills@ndph.ox.ac.uk 7 帕特里克·G·约翰逊癌症研究中心，贝尔法斯特女王大学，利斯本路，贝尔法斯特 BT9 7AE，英国；K.Mills@qub.ac.uk * 通讯地址：B.Guinn@hull.ac.uk；电话：+44-1482-466543