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供应链高管
481 3 ....................................................................................................................................................... Brief Job Description 3 ...................................................................................................................... Applicable National Occupational Standards (NOS) 3 .............................................................................Acronyms 89 ........................................................................................................................................... Glossary 90 .............................................................................................................................................
提高国产基因组编辑工具“锌指-ND1”的功能性......
修改目标 DNA 的基因组编辑工具是基因和细胞治疗的有力工具。目前主要的基因组编辑工具是CRISPR-Cas，应用最为广泛；其次是TALEN；最后是ZFN，应用最少。其中CRISPR-Cas和TALEN的基本专利将持续到2030年甚至更晚，因此在医疗领域使用需要高额的授权费用。另一方面，ZFN的基本专利已于2020年到期，它是一种可免许可使用的基因组编辑工具。通过将识别DNA的Zinc Finger与切割DNA的FirmCutND1 Nuclease（由广岛大学自主开发）相结合，可以制作出名为“Zinc Finger-ND1”的纯国产基因组编辑工具。然而，构建功能性ZFN并提高其基因组编辑效率极具挑战性。 [研究成果总结] 传统上，创建ZFN的主流方法是从随机重排的ZF中筛选与目标DNA结合的ZF。然而，创建功能性 ZFN 大约需要两个月的时间，这需要大量的时间和精力。另外，人们设计了一种称为“模块化组装”的方法，用于将 ZF 在基因上连接起来，但在制作三指 ZFN（三个 ZF 连接在一起）时，获得功能性 ZFN 的概率约为 5%，由于生产效率低，该方法无法使用。我们假设，手指数量少导致可识别的碱基数量减少，从而导致产生功能性 ZFN 的效率降低。因此，在本研究中，我们采用模块化组装的方式构建了一个6指ZF-ND1（图1），以增加其识别的碱基数量。结果，我们构建的10个ZF-ND1中，有两个被证实具有基因组DNA切割活性，这意味着我们以20%的概率成功获得了功能性ZFN。为了进一步完善ZF-ND1的功能，我们使用结构建模技术（AlphaFold、Rossetta和Coot的分子建模）来模拟ZF和DNA之间的相互作用（图2）。通过与 Zif268（一种与 DNA 结合的天然 3 指 ZF）的 DNA 相互作用模型进行比较，确定了五种候选突变。此外，通过比较与 Zif268 的 DNA 糖磷酸骨架结合的氨基酸，确定了四个突变候选者。当将这九个候选突变逐一引入功能性 ZF-ND1 时，发现其中三个突变（图 3）可提高基因组 DNA 切割活性。 V109K突变使裂解活性提高了5%，并且我们成功在结构建模的基础上增强了ZF-ND1的功能。
... 叶际真菌组合的结构
致谢本论文工作是无数次合作和会议的结果，因此很难感谢所有人，但我会尽力而为。我首先要感谢 Marie-Laure Desprez-Loustau，她对我的监督同时给了我几乎完全的自由。他的乐观、他的观点以及我们无数次的讨论让我的思想更加成熟，并不断改进我的工作。接下来，我要感谢 Corinne Vacher，感谢她在这三年里给予我的不懈支持。我们几乎每天的互动在各个方面都给我带来了很多。我还要感谢 Cécile Robin，感谢她的及时帮助以及她始终相关且有效的校对。感谢 Aurore Coince、Emmanuel Defossez、Marc Buée、Benoit Marçais、Georges Kunstler 在 BACCARA 项目框架内的合作。非常感谢 Xavier Capdevielle，感谢他在该领域的宝贵帮助以及我们在 Pierrefite 或比利牛斯山脚下进行的不那么严肃的讨论。还要感谢 Olivier Fabreguettes、Martine Martin 和 Gilles Saint-Jean 在真菌学和分子生物学实验室中提供的帮助。感谢 Nicolas Feau、Benoit Barrès、Virgil Fievet 和 Cyril Dutech 在咖啡角或乒乓球桌上进行的各种讨论。最后，感谢我的朋友和家人这三年来的支持。
大叶藻生物群落 - 海洋保护区
目前正在进行的一项旨在帮助实施《栖息地指令》的举措是英国海洋 SACs LIFE 项目，该项目涉及英国自然 (EN)、苏格兰自然遗产 (SNH)、威尔士乡村委员会 (CCW)、北爱尔兰环境部环境和遗产服务处 (DOENI)、联合自然保护委员会 (JNCC) 和苏格兰海洋科学协会 (SAMS) 之间的四年合作 (1996-2001)。虽然项目的总体目标是促进 12 个候选 SAC 站点的管理方案的建立，但该项目的一个关键组成部分是评估上述附件 I 栖息地选定子特征的敏感性特征和相关保护要求。这种理解将有助于更有效地管理这些栖息地，通过指导保护目标和监测计划的详细定义，并确定可能导致恶化或干扰的活动。
多叶准直器的基本应用 - AAPM
本报告旨在提供基本信息并陈述在传统临床环境中实施多叶准直器 (MLC) 使用所需的基本概念。所有主要治疗加速器制造商均提供 MLC。使用 MLC 取代传统场成形技术本身并不能改善恶性肿瘤的局部控制。在传统放射肿瘤学中使用 MLC 的理由是提高治疗效率。因此，本报告旨在协助医学物理学家、剂量师和放射肿瘤学家获取、测试、调试、日常使用和质量保证 (QA) MLC，以提高治疗设施的利用效率。本报告的目的并非描述 MLC 在适形治疗或动态治疗中的高级应用研究。放射治疗效果的主要限制因素是特定放射治疗技术固有的健康组织受照射会产生不良并发症。许多器官对辐射损伤相对敏感（脊髓、唾液腺、肺和眼睛是常见的例子），在放射治疗计划期间必须给予特别考虑。一般而言，治疗计划人员试图优化给定治疗策略可实现的剂量分布，以将肿瘤杀伤剂量的辐射输送到目标体积，同时最大限度地减少健康组织吸收的辐射量。治疗机的准直器钳口产生矩形光束。1973 年）。需要对光束进行明确的场整形，以减少受辐射的健康组织量，并使用多束光束来降低目标体积外组织吸收的剂量。传统治疗策略使用有限数量的整形光束，并将光束的方向限制在共面场。传统治疗机通过内置在机器中的一组致密金属准直器（此处将使用术语“钳口”）来整形 x 射线场。这些准直器由治疗师使用治疗室中的手动控制器定位，通常在治疗期间保持静止。传统光束整形是通过使用这些准直器钳口和连接到准直器钳口之外的加速器的二次定制光束块的组合来实现的。传统的阻滞块由一组具有各种形状和尺寸的铅块组成，这些铅块在每次治疗时手工放置，或者由为特定患者应用的特定场单独制作的 cerrobend 块组成（Powers 等人。光束穿过这些铅合金屏蔽，这些屏蔽阻挡了目标体积之外的矩形辐射场部分。光束阻滞块是根据患者的治疗计划，使用射线平面胶片或 CT 扫描数据制作的。单个患者在治疗期间可能使用多达 10 个辐射场，每个辐射场都有不同的形状，需要独特的光束阻滞。
多叶速酶抑制剂z ...
多酶抑制剂Z-VAD-FMK充当肽的抑制剂：N-糖酶（NGLY1），一种内糖苷酶，一种内吞糖苷酶，从渗透性降级（ERAD）（ERAD）（ERAD）中裂解N-连接的糖蛋白从糖蛋白（ER）中导出的糖蛋白。NGLY1的Z-VAD-FMK和siRNA介导的敲低（KD）抑制NGLY1的药理学N-聚会酶均诱导HEK 293个细胞中的GFP-LC3阳性点。在任何一种情况下都不观察到ER应力标记物的激活或活性氧（ROS）的诱导。此外，当观察细胞内存储释放时，CA 2 +处理不受影响。在小含量NGLY1抑制或NGLY1 KD的条件下，观察到自噬体形成的上调而不会观察到自噬型伏特的损害。富集自噬体揭示了可比的自噬体蛋白含量。基因本体分析 - 某些IPS表明涉及蛋白质翻译，定位和靶向，RNA降解和蛋白质复合物拆卸的因子的代表过多。自噬的上调代表了对NGLY1抑制或KD的细胞适应，并且在这些条件下，ATG13抑制作用的小鼠胚胎爆炸（MEFS）显示出降低的生存能力。相比之下，用pan-caspase抑制剂Q-VD-OPH处理不会诱导细胞自噬。因此，Z-VAD-FMK的实验因NGLY1抑制作用（包括诱导自噬）而变得复杂，而Q-VD-OPH则代表了一种替代性caspase抑制剂，而没有这种限制。