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World File Search System高含量
无折叠的蛋白质response-a double-ed-edged-sword-for- ...
摘要：有效的大脑功能需要多达总氧气摄入量的20％才能支持正常的神经元细胞功能。这种氧的使用水平会导致自由基的产生，因此可能导致氧化应激，并可能导致与年龄相关的认知衰减，甚至神经退行性疾病。该系统的调节需要一个复杂的监视网络以维持适当的氧气稳态。此外，大脑中线粒体的高含量具有升高的葡萄糖需求，因此需要正常的氧化还原平衡。维持这种情况是由适应性应激反应途径介导的，该途径允许细胞存活氧化应激并最大程度地减少细胞损伤。这些应力途径依赖于内质网（ER）的适当功能以及展开的蛋白质反应（UPR）的激活，这是一种导致正常ER功能和细胞存活的细胞途径。有趣的是，UPR具有两个相反的信号通路，一种促进细胞存活，一种诱导细胞凋亡。在这篇叙事综述中，我们讨论了UPR信号通路的相对作用，以及对这些压力途径的更好理解如何有可能允许开发有效的策略，以防止与年龄相关的认知衰减以及治疗神经退行性疾病。
国际生物大分子杂志
咖啡饮料是由阿拉伯分离犬组成的饮食纤维的来源，阿拉伯分氏菌也可以与蛋白质和酚类化合物（起源黑色素蛋白）相关。进行了咖啡馏分的人类结肠在体外发酵，一种富含黑色素蛋白（MEL），另一种是其父母多糖阿拉伯乳糖乳糖（AG），以评估微生物群生产的代谢产物，即短链脂肪酸（SCFA），酚类化合物，酚类化合物，bileciounts和bile Acidus。在发酵48小时后，观察到Ag的碳水化合物分数的发酵性高于MEL（27％）的发酵性，因此SCFA含量分别为63 mm和22 mm。补充Ag和Mel级分可将乙酸：丙酸酯比分别从4.7（没有咖啡级分）降低到2.5和3.5，这表明可能抑制HMG-COA还原酶，这是胆固醇合成的速率限制酶。咖啡部分的发酵产生了二氢和二氢咖啡酸，已知具有抗氧化特性。在MEL存在的情况下，在产生继发性胆汁酸的产生中，观察到降低（从0.25 mg/ml），其高含量与多种疾病的发展有关，例如结直肠癌，神经退行性和心血管疾病。
SGLT2抑制剂用于糖尿病和非糖尿病慢性肾脏疾病中基于证据的心脏保护：Eureca-M和
特定的肾脏患者群体供将来考虑，尽管在包括CKD人群，透析和移植患者在内的各种患者组中使用SGLT2I的适应症列表越来越多，但仍在研究这方面。鉴于透析人群中众所周知的增强心血管风险，这些患者可能会从该药物类别中受益匪浅。 另一方面，是否有病理生理理由期望这种疗法对高含量患者的心脏保护作用，因为它主要依赖于纳特里雷SIS。 SGLT2I使用的另一个主要限制是透析和移植设置中缺少的安全数据不足。 在移植人群中，他们的就业受到孤立肾脏，异常的生殖器解剖结构和同时发生的免疫抑制的限制，这使患者患有尿感染。 此外，由于尿尿和利尿作用，当多尿很常见时，最好在移植后的立即避免它们。 尽管如此，几项观察性试验表明，在移植的糖尿病患者中SGLT2I是安全的，因此为进一步研究它们是否可以改善心血管和移植物存活铺平了道路。 目前正在进行的肾脏生命周期试验计划招募多达1,500例患有晚期CKD，透析患者，保留了二尿症和EGFR≤45mL/min/1.73m的患者2至少6个月，至少6个月后，在移植术后和心脏病性效率和心脏疾病后的效率和心脏疾病后的安全性和dapaglifififfiffiffiffiffiffifzin。鉴于透析人群中众所周知的增强心血管风险，这些患者可能会从该药物类别中受益匪浅。另一方面，是否有病理生理理由期望这种疗法对高含量患者的心脏保护作用，因为它主要依赖于纳特里雷SIS。SGLT2I使用的另一个主要限制是透析和移植设置中缺少的安全数据不足。在移植人群中，他们的就业受到孤立肾脏，异常的生殖器解剖结构和同时发生的免疫抑制的限制，这使患者患有尿感染。此外，由于尿尿和利尿作用，当多尿很常见时，最好在移植后的立即避免它们。尽管如此，几项观察性试验表明，在移植的糖尿病患者中SGLT2I是安全的，因此为进一步研究它们是否可以改善心血管和移植物存活铺平了道路。目前正在进行的肾脏生命周期试验计划招募多达1,500例患有晚期CKD，透析患者，保留了二尿症和EGFR≤45mL/min/1.73m的患者2至少6个月，至少6个月后，在移植术后和心脏病性效率和心脏疾病后的效率和心脏疾病后的安全性和dapaglifififfiffiffiffiffiffifzin。随访期设置为30个月，预计2027年的结果希望能够深入了解这些敏感的患者群体。
使用人类 iPS 细胞和可编程核酸酶进行疾病建模和治疗原型设计 VU EMBL 的核酸酶细胞疗法实验室
使用人类 iPS 细胞和可编程核酸酶进行疾病建模和治疗原型设计 VU EMBL 基因编辑技术合作研究所的核酸酶细胞疗法实验室，Jonathan Arias（博士）首席研究员 人类 iPS 细胞和基因编辑技术的融合使我们能够访问罕见或通常无法访问的细胞类型和基因组配置，以进行疾病建模和体外治疗原型设计。在本次演讲中，我将介绍使用 CRISPR-Cas9 双等位基因编辑以确定性方式创建同源细胞模型的进展。我将讨论如何使用这种双等位基因编辑来模拟帕金森病和早发性罕见病蜡样脂褐素沉积症中的神经退行性。此外，我将展示基因编码的传感器如何实现患者分层，以及如何通过高通量和高含量系统进行化合物筛选。关于我们的实验室：我们的实验室位于立陶宛维尔纽斯。我们开发了造血细胞系（HSC 和 NK 细胞）、心室心肌细胞、神经元上皮干细胞 (NESC) 和骨骼肌中的人类细胞模型。如果您需要在人类 iPS 细胞中创建同源或报告系，请随时联系我们，我们很乐意与您合作 jonathan.arias@gmc.vu.lt https://www.gmc.vu.lt/en/group-of-cell-therapeutics/people https://www.linkedin.com/in/jonathan-arias-4116a122a/ https://orcid.org/0000-0002-3997-2355
横向激光熔覆工艺对Inconel 625合金腐蚀性能的影响
Inconel 738 是一种镍基高温合金，由于具有抗疲劳、高屈服强度、耐腐蚀和热稳定性等优异性能，主要用于航空航天 [ 1-4 ] 和石油工业 [ 5 ] [ 6 ]。Inconel 738 高温合金的力学性能取决于微观结构参数，例如金属间化合物 γ ′ 相 (Ni 3 (Al, Ti)) 的体积分数以及 γ ′ 颗粒的尺寸、分布和形状[ 7-9 ]。然而，燃气轮机的发展导致使用温度越来越高，并且经常出现腐蚀问题 [ 1 ， 2 ]。已经对不同的涂层进行了评估以增强腐蚀性能；例如，用于高温应用的涂层包括扩散和热障涂层 [ 10 ]。 Inconel 625 因含有高含量的铬、镍和钼 [11-13]，保证了出色的耐腐蚀和抗氧化性能，被广泛用作腐蚀环境的涂层材料 [14]。Inconel 625 也是海洋环境和切削刀具的良好涂层 [15]。因此，可以预见，使用抗氧化涂层（如 Inconel 625）可以防止燃气轮机敏感部件受到严重损坏 [16]。在本研究中，通过横向激光熔覆在 Inconel 738 基材上涂覆了 Inconel 625 镍基高温合金。目前，有多种表面涂层方法可供选择，如机械法[17]、化学法[18-21]、溶胶-凝胶法[22]、氧化法[23,24]、渗碳法[25]、离子注入法[26,27]、热法[28,29]和熔覆法[30]。激光熔覆（LC）是一种先进的表面改性技术[31,32]，常用于工业应用，例如
IGF1受体抑制作用通过自噬和免疫依赖机制– 放大了癌症药物的作用 长期随访和优化单介素-1抑制剂在单基自身炎症性疾病管理中：来自JIR队列的现实生活数据 v-，u-，l-or w形经济复苏后， 改进了量子应用的非线性设备 准确确定整个标记位置 - 透明质酸作为多功能治疗系统的最新进展和前景 用于治疗应用的氧化铁纳米颗粒
抽象的背景药理学自噬增强构成了预防或治疗大多数主要年龄相关疾病的临床上验证的策略。在此考虑的驱动下，我们在机器人化的荧光显微镜平台上对65,000种不同化合物进行了高含量/高吞吐量屏幕，以识别新型的自噬诱导剂。结果，我们报告了picropodophophlilin（PPP）作为自噬通量的有效诱导剂的发现，该诱导剂是在靶向上的作用，是胰岛素样生长因子-1受体（IGF1R）的酪氨酸激酶活性的抑制剂。因此，PPP失去了其在缺乏IGF1R或表达组成性活跃的Akt丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT1）突变体的细胞中的自噬刺激活性。使用对癌症的小鼠施用，PPP通过免疫原性细胞毒剂和程序性细胞死亡1（PDCD1（PDCD1，pd-1）的结合，提高了化学免疫疗法的治疗功效。当肿瘤对PPP不敏感或自噬不足时，这些PPP效应就会丧失。与化学疗法结合使用，PPP通过细胞毒性T淋巴细胞增强了肿瘤的浸润，同时还原了调节性T细胞。在人类三阴性乳腺癌患者中，IGF1R的激活磷酸化与抑制自噬相关，局部免疫力不利，预后不良。总结结论，这些结果表明，IGF1R可能构成一个新型且可吸毒的治疗靶标，用于与化学疗法结合进行癌症治疗。
基于单细胞打印技术和乳液偶联分析对 CRISPR/Cas9 RANKL 敲除间充质干细胞克隆进行表征，作为单细胞克隆的低细胞工作流程
基因改造单细胞的同质性对于许多应用（例如细胞系开发、基因治疗和组织工程，尤其是再生医学应用）而言是必需的。缺乏有效分离和表征 CRISPR/Cas9 工程细胞的工具被认为是这些应用中的一个重大瓶颈。尤其是蛋白质检测技术不兼容，无法在没有先决条件大规模克隆扩增的情况下确认蛋白质表达变化，这在许多应用中造成了僵局。为了改善工程细胞的表征，我们提出了一种改进的工作流程，包括基于高产量荧光特性的单细胞打印/分离技术、基因组编辑筛选（测量测定）、评估改变的基因表达的 mRNA rtPCR 和一种称为乳化偶联的多功能蛋白质检测工具，以提供高含量、统一的单细胞工作流程。该工作流程以 RANKL 敲除永生化间充质干细胞的工程和功能验证为例，这些细胞的骨形成能力发生了改变。由此产生的工作流程经济实惠，无需大规模克隆扩增细胞，整体克隆效率高于 CRISPR/Cas9 编辑细胞的 30%。尽管如此，由于单细胞克隆在细胞发育的早期高度并行阶段得到全面表征，包括 DNA、RNA 和蛋白质水平，因此该工作流程可提供更多成功编辑的细胞以供进一步表征，从而降低开发过程中后期失败的可能性。
ubiquitin-roteasome系统（UPS）的途径抑制剂的功能表征为
小分子降解者，例如靶向嵌合体（Protac）或分子胶的蛋白水解是药物开发的新方式，也是靶验证的重要工具。两种模态都通过两个独立但连接的配体（Protac）或通过改变E3结合表面以募集Neo-Substrate（Molecular Glues）的小分子的结合来募集E3泛素连接酶（POI）（POI）（POI）。如果适当地进行了优化，则两种方式都会导致POI降解。由于诱导的多步降解过程的复杂性，降解器评估的控制至关重要，并且在文献中通常使用。但是，到目前为止，尚未发布这些对照化合物及其适当用途的细胞效率的比较研究和评估。此外，机制的高度多样性需要各种小分子控制，以确保对研究系统的适当抑制，同时保持潜在的细胞毒性和对细胞途径的无意影响。在这里，我们仔细检查了一组泛素途径抑制剂，并评估了它们在CRBN和VHL介导的POI降解途径中的效力和效用。我们使用hibit系统来测量用对照化合物处理后的目标拯救水平。此外，使用多重高含量测定法研究了细胞健康。该测定面板使我们能够确定对照实验的无毒有效浓度，并在没有细胞毒性的情况下进行救援实验，这对泛素依赖性依赖性和独立途径的靶标降解产生了深远的影响。
氧化石墨烯和银纳米粒子的浓度和时间依赖性膳食暴露：对食物消耗和吸收、消化的影响
简单总结：各种日常生活用品（包括食品）中氧化石墨烯和银纳米粒子（分别为 GO 和 AgNP）的存在或污染日益增多，这增加了它们对消化功能产生有害影响的风险，从而影响生物体的营养和能量摄入。该研究通过考虑不同的 NP 浓度和暴露时间来解决这个问题。由于相关数据稀缺，因此需要进行此类研究才能可靠地评估 NP 的影响。这项针对模型昆虫物种——成年家蟋蟀的研究揭示了肠道中消化酶活性的变化，主要是当食物中存在高含量的 NP 时：刺激碳水化合物和脂质的消化，但抑制蛋白质的消化。这些变化在用 AgNP 处理的昆虫中比在用 GO 处理的昆虫中更明显，并且随着暴露时间的延长而增加。在用 AgNP 处理的蟋蟀中，消化紊乱导致食物消耗随着暴露时间的延长而减少。食物吸收也受到了影响——与对照组相比，暴露于最低浓度和中等浓度AgNPs的蟋蟀的累积食物吸收量（CFA）分别较高和较低。这些发现证实了食物中低浓度NPs的影响微弱或没有影响，并揭示了较高浓度的NPs可能会对消化过程以及由此产生的营养和能量摄入产生不利影响，尤其是在生物体长期暴露于AgNPs的情况下。
植物化学分析氢甲醇提取物及其
纳米颗粒和苯授精方法。对水甲醇提取物的LC -ESI -MS/MS分析显示，长石酸（278.150 µg L -1）和Luteolin（112.214 µg L -1）含有高含量。乙酸乙酯馏分的主要成分是食道酸（1502.228 µg l -1），epigallocatechin（1204.629 µg L -1）和儿茶素（410.925 µg L -1）。在N-丁醇馏分中，shikimic Acid（2425.644 µg L -1）和长石酸（220.417 µg L -1）是主要成分。基于抗氧化剂结果，提取物和馏分表现出显着的抗氧化活性。最有效的是乙酸乙酯馏分，在所有使用的测试中，IC 50值低于10 µg mL -1。关于抑制胆碱酯酶，水甲醇提取物对乙酰胆碱酯酶（IC 50 = 22.82 µg mL -1）和丁乙烯酯酶表现出有趣的抑制作用（IC 50 = 10.70 µg ml -1）。提取物和分数显示出对α淀粉酶和α葡萄糖苷酶的显着抑制作用，IC 50分别为10.67至28.55 µg mL -1和3.45至5.05 µg mL -1。对接研究表明，长石酸对α-糖苷酶的结合能表现出最有利的结合能。相反，儿茶素在ACHE，BCHE和α-淀粉酶方面表现出了出色的结合能。总而言之，该物种表现出明显的抗氧化能力和酶的抑制作用，这表明其在预防与氧化应激有关的许多疾病中的潜在应用。