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使用工程化的 CD4+ 细胞归巢 mRNA-LNP 实现高效的 CD4+ T 细胞靶向和基因重组
核苷修饰的信使 RNA (mRNA)-脂质纳米颗粒 (LNP) 是首批两种 EUA（紧急使用授权）COVID-19 疫苗的基础。核苷修饰的 mRNA 作为药理学药剂的使用为治疗、预防和诊断分子干预开辟了巨大的机会。特别是，基于 mRNA 的药物可以特异性地调节免疫细胞，例如 T 淋巴细胞，用于肿瘤、传染病和其他疾病的免疫治疗。然而，关键的挑战是 T 细胞对外源 mRNA 的转染具有众所周知的抵抗力。在这里，我们报告将 CD4 抗体结合到 LNP 上可以实现对 CD4+ 细胞（包括 T 细胞）的特定靶向和 mRNA 干预。全身注射给小鼠后，CD4 靶向放射性标记的 mRNA-LNPs 在脾脏中积聚，与非靶向 mRNA-LNPs 相比，从脾脏分离的 T 细胞中的报告 mRNA 信号高 30 倍。静脉注射载有 Cre 重组酶编码 mRNA 的 CD4 靶向 LNPs 可产生特定的剂量依赖性 loxP 介导的基因重组，导致脾脏和淋巴结中分别约 60% 和 40% 的 CD4+ T 细胞表达报告基因。T 细胞表型显示 T 细胞亚群的转染均匀，在幼稚细胞、中枢记忆细胞和效应细胞中 CD4 靶向 mRNA-LNPs 的摄取没有差异。本研究建立的特异性和高效 mRNA 靶向和转染 T 细胞的方法为毁灭性疾病的免疫治疗和 HIV 治愈提供了平台技术。
基于 CRISPR 的基因驱动产生超级
对19个反式杂合雌性杂交后代进行了评估，结果发现遗传偏向性为54.8% [95% CI：51.6% – 57.9%]（β=0.19±0.07，z=2.75，p=0.006）（图2d，补充数据3）。在分析vasa-Cas9转基因的遗传时，我们没有发现该转基因存在遗传偏向的证据（雄性：53.7% [95% CI：47.7% – 59.5%]；雌性：50.2% [95% CI：46.9% – 53.5%]）。总之，我们似乎只在分裂驱动在 m-to-m 条件下归巢时观察到轻微的遗传偏差，而在 M-to-m 条件下则没有，这表明当归巢发生在局部序列略有差异的染色体之间时，该基因座的归巢可能会受到损害。此外，由于归巢过程似乎可能发生在非常低的水平上（图 2d），归巢事件也可能发生在 M-to-m 条件下，尽管样本量较小，并且
一种小分子方法可恢复果蝇（Drosophila suzukii）的归巢抑制基因驱动所针对的雌性不育表型
基于 CRISPR 的基因驱动为控制疾病传播媒介和农业害虫提供了良好的前景。成功的抑制型驱动面临的一个重大挑战是抗性等位基因的快速进化。减轻抗性发展的一种方法是使用多个 gRNA 靶向功能受限区域。在本研究中，我们构建了一个 3-gRNA 归巢基因驱动系统，该系统针对臭名昭著的水果害虫果蝇 (Drosophila suzukii) 的隐性雌性生育基因酪氨酸脱羧酶 2 (Tdc2)。我们的调查显示，生殖系中的归巢水平较低，但喂食章鱼胺可恢复 Tdc2 突变雌性的产卵缺陷，与其他抑制驱动目标相比，它更容易维持品系。我们在果蝇中测试了类似系统的有效性，并通过引入启动子-Cas9 转基因来构建额外的分裂驱动系统，以提高归巢效率。我们的研究结果表明，野生种群的遗传多态性可能限制基因驱动等位基因的传播，而位置效应对 Cas9 活性有深远的影响。此外，这项研究凸显了有条件地挽救基因驱动引起的雌性不育症的潜力，为基因驱动转基因昆虫的工业规模生产提供了宝贵的工具。
通过微透析和体内噬菌体显示
体内噬菌体显示是一种用于识别有机或疾病的血管归巢肽的方法，用于靶向药物。对于目标分子的性质和身份而言，这是不可知论的。当前的体内生物植物缺乏内置机制，无法选择能够进行血管归巢的肽，这也将能够组织渗透到组织实质中的治疗相关细胞。在这里，我们将体内噬菌体显示与基于微透析的实质恢复和高通量测序相结合，以选择除血管归巢外，还可以促进渗出和组织穿透。我们首先在皮肤伤口中证明了该方法可以选择性地将已知的归巢肽与具有额外组织渗透能力的肽分开。筛查肽库中的肽鉴定在血管性和糖尿病伤口中的血管外肉芽组织中鉴定出肽，以及视网膜病中的视网膜屏障 - 视网膜屏障。我们的工作表明，体内噬菌体显示与微透析结合使用，可用于发现能够渗出和组织渗透的血管归巢肽的发现。
讲座（16）网格嵌套和网状细化
粗网格预测提供了巢界面上的边界条件，以便在细网格预测中使用。双向嵌套网格的优势包括在细网格上解析的细尺度工艺可以影响粗网格上的较大尺度流。这对于数值天气预测很重要，因为大气中的小规模过程极大地影响了大气中的大规模过程。由于与精细分辨率网格相比，粗分辨率网格上的预测所花费的时间和内存更少，因此模型的最外界可以远离预测区域，而细分辨率域仍然足够小，足以实时运行。移动巢也很常见，在当前模型中，较高的分辨率巢可以通过感兴趣的现象（例如飓风）移动。
金鹰标准避免和最小化措施
• 对于地面活动，在筑巢季节（二月至七月），将在所有活跃的鹰巢（附近有蛋、雏鸟或幼鸟）周围设置 800 米（1/2 英里；2,600 英尺）的缓冲区。如果不知道是否有活跃的巢穴，或者哪个巢穴是活跃的，则需要进行额外调查，或者在所有可能受项目影响的鹰巢（活跃或不活跃）周围设置缓冲区。这包括无人机操作。
HighScope-Plan-Do-Do-Review-Ideas。 ...
区域卡：让孩子们放置柜台（熊柜台，恐龙柜台等）在他们打算工作或工作的区域卡上。一些主题项目的想法要放在区域卡上：尺寸分类：给每个孩子的三种尺寸熊家庭计数器之一。将三个尺寸的杯子传递给每个孩子。让他们将熊放在适当的杯子里，然后计划或召回。幼鸟：在地板上放一个呼啦圈，告诉孩子们假装它们是幼鸟，呼啦圈是巢。当您召集一个中心时，打算去那个中心的孩子们要进入“巢”。鸟巢：给每个孩子一个塑料鸟鸡蛋。在小组周围经过一个巢。每个孩子在计划或召回时将鸡蛋添加到巢中。错误框：给每个孩子一个错误的操纵。将小组周围的错误框传递，并让每个孩子在计划或召回时将其错误放在错误框中。马戏团戒指：将呼啦圈放在地板上，假装它是马戏团的戒指。打电话给每个孩子跳入戒指，做一个技巧，然后宣布他们打算工作的中心。汽车规划委员会：制作一个计划委员会，每个中心都在垫子上，并画通往每个中心的道路。给每个孩子一辆小玩具车。让他们开车去他们打算工作（或召回）的中心的道路。
开发高效、强大的挑战...
对野生种群进行离散而精确的基因改变已被提议作为解决由害虫引起的一些世界上最紧迫的生态和公共卫生挑战的一种手段。实现这一目标的技术，如合成基因驱动，已经开发了几十年。最近，新一代可编程核酸酶极大地加速了技术发展。CRISPR-Cas9 提高了基因工程的效率，并已被用作不同基因驱动遗传偏向机制中的主要效应核酸酶。在这些基于核酸酶的基因驱动中，归巢核酸内切酶基因驱动一直是大部分研究工作的主题（特别是在昆虫中），在类似的核心设计上已经开发出许多不同的迭代。我们绘制了归巢基因驱动的发展历史，重点介绍了诸如非预期修复结果、“泄漏”表达和亲本沉积等挑战的出现。最后，我们讨论了在制定提高归巢内切酶基因驱动效率以及减轻或防止意外后果的策略方面所取得的进展。
嵌套策略塑造了领土侵略，而不是睾丸激素：雌性和雄性鸟类的比较方法
我们对塑造竞争性生殖表型的近端和最终机制的理解主要源于对伴侣男性竞争的研究，尽管两性竞争都广泛。我们评估了以下假设：繁殖所需的资源的限制性，即NEST网站是驱动领土竞争和雄性鸟类睾丸激素分泌的关键变量。强制性二级空腔纽扣在各种谱系之间反复演变，提供了有用的比较环境，以探索对有限巢腔的竞争如何塑造侵略性及其在物种之间的基本机制。尽管来自一个或另一个空腔纽扣的证据表明，在女性和男性中，领土侵略都是适应性的，但在比较框架中尚未对此进行测试。我们预测，与具有较少限制性嵌套策略的亲密亲戚相比，腔巢会产生更强大的领土侵略。我们的焦点物种是两个强制性的次生腔巢物种和两个相关物种，在同一鸟类家族中具有更灵活的筑巢策略：树燕子（Tachycineta bicolor）与谷仓燕子（Hirundo Rustica）；东部蓝鸟（Sialia Sialis）与美国罗宾（Turdus Migratorius）。我们使用模拟的领土入侵测定了同种攻击，发现腔巢物种比其近亲表现出更大的领土攻击。这种模式为女性和男性持有。由于领土攻击通常与睾丸激素升高有关，因此我们还假设腔巢物种在循环中会表现出较高的睾丸激素水平。然而，尽管有一些相关的证据表明睾丸激素与雌性树燕子的物理攻击率较高有关，但两性循环中的蛀牙物种在循环中均没有更高的睾丸激素。我们专注于与男女相关的环境（与基本育种资源的竞争）为共同考虑女性和男性生殖竞争的近端和最终驱动因素提供了有用的框架。
对间充质干细胞进行软骨改造......
摘要 骨关节炎（OA）是一种慢性退行性关节疾病，以关节软骨破坏、软骨下骨硬化和关节功能障碍为特征，其发病机制归因于关节组织的直接损伤和机械破坏。间充质干细胞（MSCs）被认为是治疗OA的潜在策略，已显示出对OA的治疗作用。但MSCs在关节内注射后的具体命运，包括细胞附着、增殖、分化和死亡，仍不清楚，而且不能保证干细胞能够保留在软骨组织中发挥修复作用。MSCs的直接归巢是基于MSC的软骨修复效果的重要决定因素。最近的研究表明，MSCs独特的归巢能力和靶向修饰可以提高其促进组织再生的能力。本文，我们全面回顾了干细胞在关节中的归巢作用，并强调了MSCs靶向修饰的进展。未来，这种加速组织再生的靶向系统的发展将有利于靶向组织修复。关键词：骨关节炎，间充质干细胞，靶向递送