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体外-体内不一致：AZD2716 及其外消旋体与伐瑞拉迪开发蛇毒 sPLA2 抑制剂的临床前研究
体外-体内不一致：AZD2716 及其外消旋体与伐瑞拉迪在蛇毒 sPLA2 抑制剂开发方面的临床前研究摘要我们评估了一系列重新调整用途的 sPLA2 抑制剂作为新型候选蛇咬伤毒疗法。在体外 sPLA2 测定中，针对来自五大洲的重要医学蛇种的 26 种毒液样本，将立体特异性 (R)-7 AZD2716 及其外消旋混合物与伐瑞拉迪进行比较。所有化合物均表现出有效的纳摩尔至皮摩尔 IC50 值，与伐瑞拉迪的基准抑制曲线相当。然而，令人惊讶的是，在独立第三方实验室的 GLP 标准条件下，这种体外功效并没有转化为体内小鼠模型的存活率。在针对相同的四种高 sPLA2 毒液评估口服和静脉给药的动物救援研究中，与手性分离的 AZD2716 对映体和外消旋体相比，伐瑞拉迪在单剂量静脉内或两剂量口服药物给药后表现出更一致的生存期。此外，立体特异性 AZD2716 没有提供与外消旋混合物相同的生存优势，并且两种分子都没有在体内产生与伐瑞拉迪相同的生存优势 (p < 0.05)，尽管体外效力相似。这些发现强调了在先导化合物候选药物选择和临床开发进展中进行体外抑制测定和临床前研究的重要性。H
来源:Arácnido我们评估了一系列重新调整用途的 sPLA2 抑制剂作为新型候选蛇咬毒治疗药物。在体外 sPLA2 测定中，针对来自五大洲的重要医学蛇种的 26 种毒液样本，将立体特异性 (R)-7 AZD2716 及其外消旋混合物与伐瑞拉迪进行比较。所有化合物均表现出有效的纳摩尔至皮摩尔 IC 50 值，与伐瑞拉迪的基准抑制特性相当。然而，令人惊讶的是，在独立第三方实验室的 GLP 标准条件下，这种体外功效并没有转化为体内小鼠模型的存活率。在针对相同的四种高 sPLA2 毒液评估口服和静脉给药的动物救援研究中，与手性分离的 AZD2716 对映体和外消旋体相比，伐瑞拉迪在单剂量静脉内或两剂量口服药物给药后表现出更一致的生存期。此外，立体特异性 AZD2716 没有提供与外消旋混合物相同的生存优势，并且两种分子都没有在体内产生与伐瑞拉迪相同的生存优势 (p < 0.05)，尽管体外效力相似。这些发现强调了在先导化合物候选药物选择和临床开发进展中进行体外抑制测定和临床前研究的重要性。
Hearth, J. L.、Surovtseva, Y.、Karjala, Z.、Casewell, N. R.、Giang, K. 和 Lewin, M. R. (2026)。体外-体内不一致：AZD2716 及其外消旋体与伐瑞拉迪在开发蛇毒 sPLA2 抑制剂方面的临床前研究。
，100243。