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用于快速药物发现的机器学习毒液肽平台
用于快速药物发现的机器学习毒液肽平台摘要背景/目标：大自然已进化出数百万种具有多种生物功能的毒液衍生肽，其中很大一部分靶向复杂的膜蛋白，例如 G 蛋白偶联受体和离子通道。许多这些肽通过多个二硫键稳定，赋予它们优异的结构稳定性和有利的药理学特性。方法：利用这种自然多样性，我们开发了一个基于噬菌体展示技术的强大的毒液肽治疗发现系统，并使用大约 482 个毒液衍生支架构建了一个库。该文库设计以机器学习 (ML) 模型为指导，该模型能够预测耐受突变的残基，从而保留肽的可折叠性，最大限度地提高结构完整性和序列多样性。结果：通过筛选四种不同靶标（CD47、DLL3、IL33 和 P2X7R）对所得 VCX 文库进行评估，对所有四种靶点产生强结合物，成功率为 100%。此外，通过将硫氧还蛋白-毒液融合蛋白的高通量重组表达与机器学习辅助的亲和力成熟相结合，我们快速识别了 DLL3 结合剂的潜在先导化合物。结论：与传统的肽发现方法相比，这种基于毒液的发现平台在功能和可开发性方面都具有显着的优势。通过结合自然结构d
来源:Arácnido用于快速药物发现的机器学习毒液肽平台
摘要
背景/目标：大自然已进化出数百万种具有多种生物功能的毒液衍生肽，其中很大一部分针对复杂的膜蛋白，例如 G 蛋白偶联受体和离子通道。许多这些肽通过多个二硫键稳定，赋予它们优异的结构稳定性和有利的药理学特性。
方法：利用这种自然多样性，我们开发了一个基于噬菌体展示技术的强大的毒液肽治疗发现系统，并使用大约 482 个毒液衍生支架构建了一个库。该文库设计以机器学习 (ML) 模型为指导，该模型能够预测耐受突变的残基，从而保留肽的可折叠性，最大限度地提高结构完整性和序列多样性。
结果：通过针对四种不同靶标（CD47、DLL3、IL33 和 P2X7R）的筛选对所得 VCX 文库进行了评估，对所有四种靶标均产生了强结合物，成功率为 100%。此外，通过将硫氧还蛋白-毒液融合蛋白的高通量重组表达与机器学习辅助的亲和力成熟相结合，我们快速识别了 DLL3 结合剂的潜在先导化合物。
结论：与传统的肽发现方法相比，这种基于毒液的发现平台在功能和可开发性方面都具有显着的优势。通过结合天然结构多样性、机器学习引导设计和重组表达，它能够有效识别分子量远小于抗体的“抗体样”结合物。因此，它为开发针对具有挑战性的蛋白质-蛋白质相互作用和复杂膜蛋白的下一代肽疗法提供了强大的策略。
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