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摘要 细胞凋亡缺陷可促进肿瘤发生并削弱恶性 B 细胞对化疗药物的反应。B 细胞白血病/淋巴瘤-2 (BCL-2) 蛋白家族成员是内在线粒体凋亡途径的关键调节因子。抗凋亡 BCL-2 家族蛋白的过度表达与治疗耐药性和不良预后有关。因此，抑制 BCL-2 家族蛋白是治疗依赖于抗凋亡 BCL-2 家族蛋白的恶性肿瘤的合理治疗选择。Venetoclax (ABT-199、GDC-0199) 是一种高选择性 BCL-2 抑制剂，是此类药物中首个获批的药物，目前广泛用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 以及急性髓细胞白血病 (AML)。尽管维奈克拉具有显著的临床活性，但长期单药治疗可能会导致药物耐药性或对靶蛋白的依赖性丧失。在这篇综述中，我们概述了 BCL-2 抑制的作用机制以及这种方法在当前 B 细胞恶性肿瘤治疗模式中的作用。我们总结了维奈克拉新生耐药和获得性耐药的驱动因素，这些因素与复杂的克隆转移、表达相互作用以及 BCL-2 家族成员、转录调节剂和代谢调节剂的相互作用密切相关。我们还研究了最初对维奈克拉有耐药性的肿瘤如何在先前的治疗后对其产生反应。在这里，我们总结了临床前数据，为维奈克拉的有效组合策略提供了理论依据，通过针对替代抗凋亡 BCL-2 家族蛋白 (MCL-1、BCL-xL)、补偿性促生存途径、表观遗传修饰剂和失调的细胞代谢/能量学的靶向方法克服治疗耐药性，实现持久的临床缓解。
靶向 B 细胞恶性肿瘤中的 BCL-2 并克服治疗耐药性
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