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摘要：丙戊酸 (VPA) 是一种治疗癫痫和躁郁症的有效常用药物。然而，母亲在怀孕期间接受 VPA 治疗，其所生的孩子患自闭症谱系障碍 (ASD) 的几率更高。尽管 VPA 可能在细胞水平上损害大脑发育，但 VPA 诱发 ASD 的机制尚未完全解决。先前的研究发现，VPA 治疗可显著降低神经元 δ-catenin mRNA 水平。δ-catenin 对谷氨酸能突触的控制很重要，与 ASD 密切相关。有趣的是，VPA 抑制发育中的神经元中的树突形态形成，这也存在于缺乏 δ-catenin 表达的神经元中。因此，我们假设，产前接触 VPA 会显著降低大脑中的 δ-catenin 水平，从而破坏谷氨酸能突触，导致 ASD 的发展。在这里，我们发现 VPA 损害了培养的小鼠皮质神经元的发育，而这种损害可以通过提高 δ-catenin 表达来逆转。产前暴露于 VPA 显著降低了新生幼崽的突触 δ-catenin 水平并损害了超声波发声 (USV)。重要的是，我们发现产前 VPA 治疗显著降低了下丘脑弓状核中的神经元激活，这对于动物在与巢穴隔离后产生 USV 非常重要。最后，VPA 显著降低了小鼠新生儿的 AMPA 受体和突触后密度 95 (PSD-95) 水平，PSD-95 是兴奋性突触中的关键支架蛋白，这可能导致神经元激活减少。因此，这些结果表明 VPA 诱导的 ASD 病理可能是由 δ-catenin 功能丧失介导的。
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