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摘要 背景 尽管基于 B7 同源物 3 蛋白 (B7-H3) 的免疫疗法取得了进展,但耐药性的产生仍然是临床上的主要问题。B7-H3 表达的异质性和新出现的缺失是靶向治疗中耐药性和治疗失败的主要原因,这揭示了迫切需要阐明调节 B7-H3 表达的潜在机制。在本研究中,我们确定并探讨了转录因子 SPT20 同源物 (SP20H) 在 B7-H3 表达和肿瘤进展中的关键作用。 方法 在这里,我们进行了基于 CRISPR/Cas9 的基因组规模功能丧失筛选,以确定人卵巢癌细胞中 B7-H3 的调节因子。通过 RNA 测序揭示了 SP20H 敲除改变的信号通路。使用体外功能丧失和功能获得分析验证了 SP20H 在 B7-H3 表达中的调控作用和机制。在荷瘤小鼠中评估了抑制 SP20H 对肿瘤生长的影响和抗 B7-H3 治疗的疗效。结果我们确定 SUPT20H (SP20H) 是各种癌细胞中 B7-H3 表达的负调节剂,而 eIF4E 是正调节剂。此外,我们还提供了证据,表明肿瘤细胞中的 SP20H 缺失或 TNF- α 刺激会组成性激活 p38 MAPK-eIF4E 信号传导,从而上调 B7-H3 表达。SP20H 缺失在体内和体外均上调 B7-H3 表达。此外,SP20H 缺失可显著抑制肿瘤生长并增加肿瘤微环境中免疫细胞的浸润。更重要的是,与对照组相比,针对 B7-H3 的抗体-药物偶联物对 SP20H 缺陷型肿瘤表现出更优异的抗肿瘤性能。结论 p38 MAPK-eIF4E 信号的激活是肿瘤细胞转录起始和 B7-H3 蛋白表达的关键事件。SP20H 基因靶向可上调靶抗原表达,使肿瘤对抗 B7-H3 治疗敏感。总之,我们的研究结果为 B7-H3 表达的潜在机制提供了新的见解,并为现有的针对 B7-H3 的抗体靶向治疗引入了潜在的协同靶点。

大规模 CRISPR–Cas9 筛选揭示 B7 的新调控因子

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