背景 PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)代表了一类有前途的新型药物,可选择性地降解细胞中的目标蛋白质。PROTAC 是具有两个功能端的小分子,一个小分子端与目标蛋白质结合,另一端与 E3 泛素连接酶结合。PROTAC 成分将泛素连接酶募集到目标蛋白质,导致其泛素化并随后被蛋白酶体降解。PROTAC 已被开发用于多种癌症靶标,包括致癌激酶、表观遗传靶标和最近的 KRAS G12C 蛋白,其中几种目前正在临床试验中针对各种癌症进行测试。在临床前癌症模型中已报告对 PROTAC 的获得性耐药性,这表明 PROTAC 疗法对癌症的长期益处可能有限。因此,需要一种能够克服对 PROTAC 的耐药性并提供持久药物反应的治疗方法。发明概述