前线的核苷酸：以核苷酸为中心的防御系统揭示了细菌抗病毒免疫的核心原理 |科学

细菌已经进化出多种防御机制来抵抗噬菌体感染。尽管 CRISPR-Cas 和限制性修饰系统已经研究了几十年（

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），已证明细菌编码超过 150 个具有未知功能的防御系统（

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）。在我的博士工作中，我机械地破译了多种防御系统的功能，表明对细胞游离核苷酸库的操纵是细菌免疫系统的核心功能。我的研究发现了多种防御系统，它们可以操纵、降解或感知核苷酸种类以阻止感染，揭示了以前未知的防御酶，这些酶可以修饰核苷酸和基于核苷酸的免疫信号分子。

我的工作首先确定了细菌的“防御岛”，即富含抗病毒系统的基因组区域（

），富含预计编码核苷酸处理域的基因。经过这次观察，我选择了几十个候选的核苷酸操纵防御系统，发现其中许多确实能够防御病毒感染

大肠杆菌

。其中包括预计编码核苷酸环化酶、胞苷脱氨酶、脱氧鸟苷三磷酸酶（dGTPase）、腺苷脱氨酶和其他核苷酸修饰酶的系统。然后我进行了深入的机制研究以破译它们的功能。

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）。

我和我的同事表明，cCMP 和 cUMP 激活下游效应蛋白，这些蛋白要么包含破坏膜完整性的跨膜结构域，要么包含降解氧化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 的 TIR 结构域

⁺

）。在这两种情况下，噬菌体复制都通过宿主的自我毁灭而被阻止，从而使细菌群落的其余部分免受感染。这些环化酶的结构研究揭示了嘧啶特异性的分子基础，包括嘌呤底物的空间排斥和独特的催化位点特征（

8 一个 B C 科学 9 4 10 11

), 新发现的脱氨酶 (

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