缺失的部分：解决神经退行性疾病中 BMP 合成 50 年来的难题 |科学

溶酶体分解并回收生物分子，以维持不同营养环境中的体内平衡 (

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）。参与脂质分解代谢的溶酶体基因突变会导致有毒的溶酶体内脂质积累，并成为神经病性溶酶体贮积症（nLSD）和复杂的神经退行性疾病的基础，包括额颞叶痴呆、帕金森病和阿尔茨海默病（

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,

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）。这一证据表明，溶酶体功能障碍会导致神经退行性变，引发人们对激活溶酶体脂质分解代谢策略的兴趣。

溶酶体含有一种脂质分解代谢的天然激活剂，称为双（单酰基甘油）磷酸盐 (BMP) (

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）。 BMP 是半个多世纪前发现的一种溶酶体甘油磷脂，通常在神经退行性组织中积累，作为一种保护性的“消防员反应”。它有效地刺激载有脂质的溶酶体内囊泡表面的脂质分解代谢，其带负电荷的磷酸盐和多不饱和酰基链分别吸引阳离子脂质水解酶并增强脂质提取。鉴于此功能，增加 BMP 水平以改善神经退行性病变具有强有力的治疗依据。然而，几十年来，负责 BMP 合成的机制仍然难以捉摸（

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）。

在这样的背景下，我开始了我的博士研究。虽然我对识别 BMP 合酶感兴趣，但我的主要关注点不同且看似无关：了解 Batten 病的分子病因学，Batten 病是一种儿童 nLSD，由称为

CLN1–CLN14

(

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）。我特别关注

CLN5

，一种阿尔茨海默病遗传风险因素，其分子功能仍未知（

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）。我相信研究 CLN5 可以揭示 nLSD 的重要生化过程，为理解复杂的神经退行性疾病提供更广泛的教训（

经过多年不确定的实验，我淘汰了

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CLN5 缺陷细胞中 BMP 稳态丧失

一个 B 科学 9 ¹⁴³