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狼蛛毒液肽 Protoxin-I 抑制人类 NaV1.8 的结构基础
狼蛛毒液肽 Protoxin-I 抑制人类 NaV1.8 的结构基础摘要电压门控钠通道 (NaV) 选择性地允许钠离子扩散穿过细胞膜，并在可兴奋细胞中负责传播动作电位。九种人类 NaV 亚型之一 NaV1.8 是止痛药的有希望的靶点，选择性抑制剂作为治疗剂很有吸引力。一种这样的抑制剂，即来自狼蛛毒液的门控调节肽 Protoxin-I，通过将激活电压阈值转移到更去极化的电位来阻止通道开放，但这种抑制的结构基础此前尚未确定。使用单层石墨烯网格，我们分别以 3.1 埃和 2.8 埃的分辨率报告了全长人类 apo-NaV1.8 和 Protoxin-I 结合复合物的低温电子显微镜结构。 apo 结构显示域 I S4-S5 螺旋意外移动，VSDI 无法解析。我们发现 Protoxin-I 结合并取代 VSDII S3-S4 连接子，阻碍激活过程中 S4II 螺旋的易位。狼蛛毒液肽 Protoxin-IB 抑制人类 NaV1.8 的结构基础Bryan Neumann、Stephen McCarthy、Shane Gonen，bioRxiv 2024.08.27.609828；doi：https://doi.org/10.1101/2024.08.27.609828
来源:Arácnido抑制人NAV1.8的结构基础是狼蛛毒素蛋白蛋白-I
摘要
电压门控钠通道（NAVS）有选择地允许钠离子在整个细胞膜中扩散，并且在可兴奋的细胞中，负责传播动作电位。 NAV1.8的九种人NAV同工型之一是镇痛药的有前途的靶标，选择性抑制剂作为治疗剂。一种这样的抑制剂，是衍生自木毒素毒素的门控模型肽蛋白-I，通过将激活电压阈值转移到更具去极化的电位来阻止通道开放，但是以前尚未确定这种抑制的结构基础。使用单层石墨烯网格，我们报告了全长人Apo-NAV1.8的低温电子显微镜结构，分别在3.1 Angstrom和2.8 Angstrom分辨率下进行了蛋白质I-I-I-BOND络合物。 APO结构显示了域I S4-S5螺旋的意外运动，而VSDI则无法解决。我们发现蛋白质I与VSDII S3-S4连接器结合并置换，在激活过程中阻碍了S4II螺旋的易位。
Bryan Neumann，Stephen McCarthy，Shane Gonen，Biorxiv 2024.08.27.609828;