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解锁价值十亿美元的药物目标的隐藏口袋
科学家找到了使抗癌药物更安全、更具选择性的途径
来源:哈佛大学报多年来，我们细胞内的一种蛋白质悄然为价值数十亿美元的抗癌药物提供动力。现在，一组研究人员发现，这种名为 cereblon 的主力蛋白质，除了其已知的功能外，还可以微调哪些蛋白质可以存活，哪些蛋白质会被发送到细胞垃圾中。
这项发表在《自然》杂志上的新研究是第一个识别并绘制小脑上的变构位点（隐藏的结合口袋）的研究。这项研究由化学和化学生物学教授 Christina Woo 及其研究小组领导，与制药公司 GSK 和斯克里普斯研究所的科学家团队合作。
Cereblon 是蛋白质复合物的一部分，可标记其他蛋白质以进行破坏。它变得臭名昭著，因为它是沙利度胺的目标，沙利度胺是一种在 20 世纪 50 年代和 1960 年代用于治疗导致出生缺陷的孕吐的药物。几十年后，沙利度胺和相关化合物被重新用作血癌的治疗方法，正是因为它们可以重新引导大脑来标记致病蛋白质。
这一原则的基础是一种称为靶向蛋白质降解的策略。化学家设计了小分子，将不良蛋白质带入大脑，然后大脑将它们标记为由细胞处理机器处理。
到目前为止，几乎所有的工作都集中在 cereblon 的正位结合位点上——沙利度胺使用的位点相同。这项新研究表明，cereblon 还有第二个口袋，即变构位点，它不会取代主要结合位点，但会改变其接合后发生的情况。
“这项工作是如此新颖，以至于当我与观众分享它时，你可以看到整个房间的连锁反应，他们对了解 cereblon 上的这个新结合位点感到多么兴奋，”Woo 说。
葛兰素史克 (GSK) 的科学家首先发现了一种小分子 SB-405483，它似乎可以增强某些信号，表明它可能与 cereblon 上的其他位置结合。
对于 Woo 来说，选择性是发现的核心。