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使用 Cas9 和 AAV 研究全长 CFTR cDNA 替换引起的不利基因组和调控变化
一种替代全长 CFTR cDNA 的“通用策略”可治疗 99% 以上的囊性纤维化 (pwCF) 患者，无论他们的具体突变如何。基于 Cas9 的基因编辑被用于在气道基底干细胞的 CFTR 基因座处插入 CFTR cDNA 和截短的 CD19 (tCD19) 富集标签。该策略将 CFTR 功能恢复到非 CF 水平。在这里，我们通过评估 CFTR cDNA 插入后的基因组和调控变化来研究这种方法的安全性。首先通过使用 CAST-seq 量化基因重排来评估安全性。在验证编辑和富集的气道细胞中恢复的 CFTR 功能后，使用 ATAC-seq 表征 CFTR 基因座开放染色质谱。使用 scRNA-seq 评估编辑细胞中的再生潜力和差异基因表达。 CAST-seq 发现 0.01% 的等位基因发生易位，主要发生在非致癌脱靶位点，1% 的等位基因发生大量插入缺失。分化气道上皮细胞的开放染色质谱除 CFTR cDNA 和 tCD19 盒对应的区域外，没有出现明显变化，表明基因调控没有可检测到的变化。编辑后的干细胞产生的气道细胞类型与对照相同，基因表达的改变最小。总体而言，通用策略显示出轻微的不良基因组变化。
糖尿病成年人健康和死亡风险的不利社会决定因素：国家健康访谈调查的发现
摘要引言了解健康的社会决定因素作为糖尿病成年人死亡率的预测因素可能有助于改善这种高风险人群的健康结果。使用基于人群的国家代表性数据，这项研究调查了不利的社会决定因素对糖尿病成年人全因死亡率的累积影响。研究设计和方法我们使用了2013 - 2018年国家健康访谈调查的数据，该调查与2019年全国死亡指数有关，以进行死亡率确定。总共使用47种个人社会决定因素来将参与者分类为四分位数，表示社会劣势的水平提高。泊松回归用于报告年龄调整后的死亡率，以增加社会负担。多变量COX比例危害模型用于评估糖尿病成人累积社会劣势与全因死亡率之间的关联，以调整传统危险因素。结果最终样本包括182 445名成年人，其中20 079患有糖尿病。在糖尿病人群中，死亡率从第一个四分位数（Q1）的每100 000人（Q1）的1052.7人增加到第四四分位数（Q4）的2073.1。在多变量模型中，第四季度的个人相对于第1季度的个人经历了高达两倍的死亡率风险。在性别和种族/族裔亚组中，这种效果的观察到类似，尽管与非西班牙裔黑人和西班牙裔亚巴种相比，非西班牙裔白人参与者的关联相对较强。结论糖尿病患者的累积社会劣势与死亡率高于两倍以上，而与已建立的危险因素无关。我们的发现要求采取行动以筛选不利的社会决定因素和设计新颖的干预措施，以减轻这种高风险人群的死亡风险。
蓝氢在美国能源市场前景极其有限，不利于蓝氢的发展，因为项目可能在推出之前就过时了。
蓝氢在美国能源市场上的未来极其有限 时间对蓝氢不利，因为项目可能在启动前就过时 全球能源决策发生了转变。气候风险因素影响着政府、企业、机构、银行、私人投资者和最终用户的决策。近年来，美国各地多次取消化石燃料项目。1 穆迪信用评级服务承认民众反对声浪上升的风险。2020 年，它迈出了重大一步，宣布将对新的石油或天然气管道投资持怀疑态度，并且在这些项目实现合理期限的商业运营之前不会对这些项目发表无保留意见。2 国际能源署 (IEA) 在 2021 年改变立场，宣布到 2050 年实现温室气体 (GHG) 净零排放意味着不应允许任何新的石油、天然气或煤炭开发项目。3
在不利条件下，青年人的认知缺陷和增强：在ABCD研究中使用漂移扩散建模的综合评估
图1漂移扩散模型（DDM）的视觉概述。DDM假设对认知任务进行决策，并通过两个阶段进行两个强制响应选项进步。首先，人们经历了一个制备阶段，其中他们参与了初始刺激编码。第二，人们收集了两个响应选项之一的信息，直到积累过程终止在一个决策边界之一。每条弯曲线代表单个试验中的证据积累过程。第三，在执行阶段触发电动机响应。该模型估计了四个反映不同认知过程（斜体印刷）的参数：（1）漂移速率表示证据积累向决策边界漂移的速率，并且是处理速度的度量； （2）非决定时间代表任务准备和响应执行所花费的综合时间； （3）边界分离代表决策边界的宽度，是响应谨慎的量度； （4）起点代表决策过程的起点，可用于建模响应偏见（本研究中未考虑）。
原创研究 抗病毒治疗可消除高基线 HBV 载量对 HBV 相关 HCC 患者生存的不利影响
背景：鉴于肝细胞癌（HCC）相关临床试验中没有标准的乙肝病毒（HBV）载量排除标准，本研究旨在调查当前临床试验中 HBV 相关排除标准的普遍性，并评估抗病毒治疗是否可以消除高 HBV 载量对 HCC 患者的不良影响。方法：这是一项回顾性研究，包括 ClinicalTrials.gov 上的 772 项 HCC 临床试验和 1784 名接受抗病毒治疗的 HCC 患者。使用 Kaplan-Meier（KM）方法比较不同组之间的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并使用 Cox 回归分析来验证影响 PFS 和总生存期 OS 的可能危险因素。结果：在 772 项临床试验中，58.3% 未采用基线 HBV 载量作为排除标准，18.0% 为 2000 IU/mL，10.5% 正在接受抗病毒治疗。我们观察到基线 HBV 载量对 PFS（分别为 p = 0.491、0.155、0.119、0.788、0.280、0.683）和 OS（分别为 p = 0.478、0.741、0.263、0.039、0.999、0.581）均无显著影响，但介入治疗组的 OS 除外，其中高 HBV 载量患者的 BCLC 分期、血清 AFP 水平和 ALBI 分级更高（分别为 p = 0.009、0.015 和 0.003）。结论：抗病毒治疗可以消除高 HBV 载量对 HCC 患者生存的不利影响。对于感染乙肝病毒的肝细胞癌患者，可以采用简化的资格标准，常规抗病毒治疗就足够了。关键词：肝细胞癌、乙肝病毒载量、抗病毒治疗、排除标准、临床试验
在类风湿关节炎，银屑病关节炎，溃疡性结肠炎和牛皮癣的临床试验中特别感兴趣的不利事件，tofacitinib暴露于37 066例患者年
分析类风湿关节炎（RA）（RA），银屑病关节炎（PSA），溃疡性结肠炎（UC）和牛皮癣（PSO）中特殊兴趣的不良事件（AES）的抽象目的，以及确定这些事件的事件一致性不一致。方法分析包括来自1、2、3或3B/4阶段临床试验和长期扩展（LTE）研究（38个试验）的患者的数据（23次试验），PSA（3个试验），PSA（3个试验），UC（5个试验），UC（5个试验）和PSO（7个试验）（7个试验）。所有研究均在2019年7月之前或之前完成，除了一项正在进行的UC LTE研究（数据截止日期为2019年5月）。irs。结果13 567例患者被包括在分析中（RA：N = 7964; PSA：N = 783; UC：N = 1157; PSO：N = 3663），代表37 066患者年的暴露年。最大暴露持续时间为10。5年（RA）。在“感染和侵扰”系统器官类中是所有疾病中最常见的。在具有特殊关注的AE中，IRS对疱疹带状疱疹（无严重和严重；对于RA，PSA，UC和PSO的3.6、1.8、3.5和2.4）和严重的感染（分别为RA，PSA，UC和PSO分别为2.5、1.2、1.7和1.3）。在各个队列中，由年龄调整和性调整的死亡率（对国家的加权）≤0.2。结论与先前的分析相比，在此分析中，tofacitinib的安全性通常在整个疾病中是一致的，并且长期随访。
听证会声明 – 事项 8：住房
1.11 提出的问题并不反映 NPPF 中规定的政策方法。NPPF 第 11(b)(ii) 段指出，不满足客观评估的需求和邻近当局的任何未满足需求的原因可能是，满足这些需求的影响将显著且明显地超过收益。只有当这些不利影响显著且明显地超过收益（满足需求）时，才不应满足这些需求。HDC 所依赖的不利影响是对水中性的影响。如果可以避免这种不利影响，那么就不会有超过收益的重大不利影响，更不用说显著且明显地超过收益的不利影响了。因此，我们认为理事会应该满足客观评估的需求和邻近当局的一些未满足的需求
CY25 PFA 体能准备计划更新情况说明书
常见问题解答 问：为什么取消了对连续两次未通过 PFA 的水手的强制性“重大问题”和/或强制性不利 FITREP/EVAL？ 答：此政策变更取消了“强制性”不利绩效报告，并允许 CO 留任或晋升水手。 问：连续两次未通过 PFA 并收到不利报告的水手如何恢复留任资格？水手如何重新获得晋升资格？ 答：水手必须通过模拟或官方 PFA 并获得后续非不利 EVAL/FITREP 才能重新获得留任或晋升资格。
最终报告 - | 欧洲证券和市场管理局
“用于验证加密资产交易的共识机制可能会对气候和其他与环境相关的不利影响产生主要不利影响。因此，此类共识机制应部署更加环保的解决方案，并确保加密资产发行人和加密资产服务提供商充分识别和披露其可能对气候产生的任何主要不利影响以及任何其他与环境相关的不利影响。在确定不利影响是否主要时，应考虑比例原则以及发行的加密资产的规模和数量。因此，应授权根据欧洲议会和理事会条例 (EU) No 1095/2010 设立的欧洲监管局（欧洲证券和市场管理局）（ESMA）与根据欧洲议会和理事会条例 (EU) No 1093/2010 设立的欧洲监管局（欧洲银行管理局）（EBA）合作制定监管技术标准草案，以进一步明确与气候不利影响和其他环境相关不利影响有关的可持续性指标的内容、方法和信息呈现，并概述关键能源指标。监管技术标准草案还应确保加密资产发行人和加密资产服务提供商的披露一致性。在制定监管技术标准草案时，ESMA 应考虑用于验证加密资产交易的各种类型的共识机制、它们的特征及其之间的差异。ESMA 还应考虑现有的披露要求，确保互补性和一致性，避免增加公司的负担。”
营养饮食需求、方法的最新进展...
摘要 太空飞行对人体产生了无数不利影响。改进的飞行营养策略有助于减轻这些不利影响。本综述探讨了太空飞行如何改变人体生理，以及改进的飞行营养策略如何满足微重力环境产生的独特饮食需求。讨论了满足这些需求的饮食方法和建议。本综述还介绍了长期载人航天飞行的食品可持续性方法、精准营养如何帮助飞行饮食处方，以及可穿戴技术如何帮助监测长期载人航天飞行期间的饮食状况和健康状况。本综述描述了太空飞行带来的不利变化的程度，以及关于改进的飞行营养策略如何减轻不利变化的当前知识库。可穿戴