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为利用 C5 糖而设计的工业酿酒酵母菌株在长期发酵过程中的基因组和代谢不稳定性
生产菌株的遗传稳定性和代谢稳健性是通过工业规模微生物发酵生产生物基产品的关键标准之一。本文在一种工业乙醇生产菌株酿酒酵母中探索了这些标准，该菌株能够通过染色体整合几个关键基因拷贝来共同发酵 D-木糖和 L-阿拉伯糖与葡萄糖，从而利用这些戊糖 (C5) 糖。在模拟工业环境中长期发酵的受控生物反应器中使用批量顺序培养，发现该菌株早在第 50 代及以后就表现出 D-木糖和 L-阿拉伯糖消耗的显著波动。这些波动似乎与在整个连续批量培养中出现的频率低于 1.5% 的少数低消耗 C5 糖克隆无关，这是由于编码 C5 糖同化酶的转基因拷贝数减少造成的。此外，富含低或高 RAD52 表达的亚群（其表达水平据报道与同源重组率成正比）未表现出 C5 糖同化缺陷，这表明其他机制可能是造成转基因拷贝数变异的原因。总体而言，这项研究强调了工业酵母中存在遗传和代谢不稳定性，尽管在我们的条件下这种不稳定性并不大，但在更恶劣的工业条件下可能会更加有害，从而导致生产性能下降。
Arimax模型，以预测巴西半干旱地区降雨不稳定性下的谷物产量
摘要 - Ceará的状态在巴西半干旱地区的大部分地区。最初，该研究将CEARá的年降雨分为6个时期：非常多雨，多雨，正常，正常干旱，干旱和干旱。此细分基于1901年至2020年之间的年度降雨量。研究估计该期间该州的年降雨量的平均降雨量和不稳定，以及估计降雨分割的时期的平均降雨量和降雨量。随后，研究开发了针对收获区域，收益率，生产价值和平均年平均谷物价格（在1947年至2020年）（可用年份）之间的预测模型。进行这些预测，研究使用了Arimax模型，该模型是盒子模型的扩展，并添加了外源变量。假设该变量会影响这些预测，则模型中包含的外源变量是1947年至2020年之间观察到的年降雨量。结果表明，该州的降雨量具有很高的不稳定性，并且从统计的角度来看，调整后的模型被证明是简约而强大的。
果蝇幼虫大脑中高度不稳定的mRNA编码了动态调节的转录因子
每种 RNA 的水平取决于其产生率和衰变率之间的平衡。尽管先前的研究已经测量了组织培养和单细胞生物中整个基因组的 RNA 衰变，但很少有实验是在完整的复杂组织和器官中进行的。因此，尚不清楚在培养细胞中发现的 RNA 衰变决定因素是否在完整组织中保留，以及它们在邻近细胞类型之间是否不同以及在发育过程中是否受到调节。为了解决这些问题，我们通过使用 4-硫尿苷对整个培养的果蝇幼虫大脑进行代谢标记，测量了全基因组的 RNA 合成和衰变率。我们的分析表明，衰变率范围超过 100 倍，并且 RNA 稳定性与基因功能有关，编码转录因子的 mRNA 比参与核心代谢功能的 mRNA 稳定性低得多。令人惊讶的是，在转录因子 mRNA 中，更广泛使用的转录因子与在发育过程中仅短暂表达的转录因子之间存在明显的界限。编码瞬时转录因子的 mRNA 是大脑中最不稳定的。这些 mRNA 的特点是大多数细胞类型中的表观遗传沉默，如其富含组蛋白修饰 H3K27me3 所示。我们的数据表明存在针对这些瞬时表达的转录因子的 mRNA 不稳定机制，从而可以快速高精度地调节它们的水平。我们的研究还展示了一种测量完整器官或组织中 mRNA 转录和衰减率的通用方法，为了解 mRNA 稳定性在调节复杂发育程序中的作用提供了见解。
以循环不稳定血红素为目标作为对抗疟疾的防御策略
当疟原虫 (P.) spp. 寄生虫侵入并溶解红细胞 (RBC) 时，就会出现重症疟疾，从而产生细胞外血红蛋白 (HB)，并从中释放出不稳定血红素。在这里，我们测试了通过结合珠蛋白 (HP) 和/或血红素结合蛋白 (HPX) 分别清除细胞外 HB 和/或不稳定血红素是否会对抗重症疟疾的发病机制。我们发现，循环不稳定血红素是儿童重症恶性疟原虫疟疾大脑和非大脑表现的独立危险因素。不稳定血红素与循环 HP 和 HPX 呈负相关，但后者不是重症恶性疟原虫疟疾的危险因素。小鼠基因性 Hp 和/或 Hpx 缺失导致疟原虫感染后不稳定血红素在血浆和肾脏中积聚。这与老年小鼠死亡率和急性肾损伤 (AKI) 发生率较高有关，但与成年感染疟原虫的小鼠无关，血红素和 HPX 与恶性疟原虫疟疾 AKI 血清学标志物呈负相关，证实了这一点。总之，HP 和 HPX 以年龄依赖的方式发挥作用，防止小鼠和人类出现严重的疟疾症状。
洞悉胚胎染色体不稳定性
哺乳动物的植入前胚胎通常与非整倍性抗衡，这是由于配子的减数分裂误差或受精后发生的有丝分裂错误隔离事件而产生的。不管起源如何，错误分离的染色体都被封装在微核（MN）中，这些染色体是从主核上空间分离的。我们对MN形成的许多知识都来自在肿瘤发生过程中分裂的体细胞，但是早期胚胎发生的误差裂解阶段根本不同。一个独特的方面是，经常观察到细胞碎片（CF），即小细胞亚细胞从胚胎囊泡中夹住。cf，并且可能代表对染色体错误隔离的反应，因为它仅在Mn形成后才出现。MN有多种命运，包括封存到CFS中，但是发生这种情况的分子机制仍不清楚。由于核包膜破裂，MN和CFS中包含的染色体材料易于双链DNA断裂。尽管有这种损害，但胚胎仍可能会发展到胚泡阶段，排除含有CFS的染色体，以及非分裂的非各个非各个非各个型胚泡，从参与进一步的开发中。这些是否是纠正MN形成或消除植入潜力较差的胚胎的尝试是未知的，本综述将讨论CF/Blastomere排除DNA去除DNA的潜在影响。我们还将推断有关细胞内介导的细胞内途径的了解，从而介导体细胞中的MN形成和破裂，以培养植入前的胚胎发生以及核芽和DNA如何释放到细胞质中可能会影响整体发育。
染色体不稳定性可以有利于巨噬细胞介导的免疫反应，并引起广泛的疫苗接种样抗肿瘤IgG反应
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年1月21日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.05.08.539799 doi：Biorxiv Preprint
败血症中T细胞依赖性体液免疫的不稳定
败血症是一种异质性疾病，被定义为威胁生命的器官功能障碍，这是由于宿主对感染的失调反应引起的。对于某些人来说，败血症呈现为一种主要抑制性疾病，而另一些败血症则经历了促炎症状况，可以在“细胞因子风暴”中达到顶峰。经常，患者经历了同时进行过度炎症和免疫抑制的迹象，这是指导有效治疗的困难。尽管近年来重症监护病房的死亡率有所提高，但在接下来的一年中，有三分之一的出院患者死亡。一半的盐后死亡是由于预先存在的疾病加剧而导致的，而一半是由于免疫系统恶化引起的并发症。已经提出，对感染的强烈和失调的反应可能引起免疫细胞中不可逆的代谢重编程。作为脊椎动物免疫保护的关键部门，对适应性免疫系统的改变可能会带来毁灭性的影响。的确，在败血症中观察到淋巴细胞的明显耗竭，与死亡率的增加相关。这种败血症诱导的淋巴细胞减少对T细胞的反应方式产生了深远的影响，但同样对B细胞引起并由不同CD4 + T卵泡助手（T FH）细胞支持的体液免疫反应。通过功能障碍对剩余的淋巴细胞的功能障碍进一步加剧了免疫抑制状态，包括表达功能障碍或耗尽表型的细胞的存在。本综述将特别关注脓毒症如何破坏适应性免疫系统，并仔细研究B细胞和CD4 + T FH细胞如何受脓毒症的影响以及对体液免疫的相应影响。
I型树突状细胞的许可增强抗肿瘤免疫 人脑中的神经元微观结构变化与神经认知衰老有关 使用因果启发的神经网络对治疗性扰动的组合预测 探索生活的快速速度如何连续和生殖策略结构微生物生活历史变化 胚胎谱系的表观遗传启动在哺乳动物的谱系 偏头痛抑制剂olcepant在SARS-COV-2感染了神经系统症状的SARS-COV-2中减少体重减轻和IL-6释放 MPRF介导的免疫逃避是必需的，对于2 具有独特作用机理的新型泛-RAS抑制剂可阻止胃肠癌小鼠模型中的肿瘤生长 拟南芥1 在strigolactone诱导的矮人降解的新机制 染色体不稳定性可以有利于巨噬细胞介导的免疫反应，并引起广泛的疫苗接种样抗肿瘤IgG反应 居民和招募的巨噬细胞在心肌缺血后有差异地促进心脏愈合 针对急性髓样白血病和胃癌的靶向降解 DNA甲基化在两个鸣禽及其天然发生的F1杂种中的调节和进化影响
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年1月2日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.01.02.573934 doi：biorxiv Preprint
巴氏涂片检测 DNA 中的基因组不稳定性分析为高级别浆液性卵巢癌的早期诊断提供了原理验证
由于诊断较晚和缺乏早期发现的筛查方法，高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 成为死亡率最高的妇科恶性肿瘤。在本文中介绍的工作中，我们研究了一项回顾性和多中心队列，该队列包含 250 份在常规妇科筛查中收集的巴氏涂片检查档案。样本采集于不同时间点（从诊断前 1 个月到 13.5 年），来自 113 名随后被诊断为 HGSOC (pre-HGSOC) 的无症状女性和 77 名健康女性。通过对巴氏涂片检查样本中的 DNA 进行低通全基因组测序，以拷贝数谱异常 (CPA) 的形式检测基因组不稳定性。从 HGSOC 前女性的巴氏涂片检查样本中提取的 DNA 的 CPA 值明显高于健康女性样本的 CPA 值。与克隆致病性 TP53 突变的纵向分析一致，该检测可在诊断前 9 年内检测到 HGSOC 的存在。这一发现证实了肿瘤细胞不断从菌毛脱落到宫颈管，为 HGSOC 的早期诊断提供了一条新途径。我们将 CPA 评分整合到 EVA（早期卵巢癌）测试中，其敏感性为 75%（95% CI，64.97 至 85.79），特异性为 96%（95% CI，88.35 至 100.00），准确率为 81%。这项原理验证研究表明，通过分析宫颈管涂片中的 DNA 基因组变异可以早期诊断 HGSOC。
