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World File Search System二肽
自配 - - 氨基甲酸酯链链链链接 - cd19-budesonide- ...
抽象抗体 - 药物结合物由与靶抗体相关的有效小分子有效载荷组成。有效载荷必须拥有一个可行的功能组，可以通过该范围连接连接器。连接器 - 附件选项通过羟基连接到有效载荷仍然有限。开发了基于2-氨基吡啶的释放组，以使para-氨基苯甲酸氨基甲酸酯（PABC）连接器稳定地附着到Budesonide的C21-羟基，糖皮质激素受体激动剂。有效载荷释放涉及一系列由蛋白酶介导的二肽-PABC键裂解引发的两个自适应事件。在pH 7.4和pH 5.4的缓冲溶液中的一系列有效载荷中间体确定布德索尼德释放率，从而导致2-氨基吡啶鉴定为首选释放组。 添加聚乙二醇基团改善了接头的亲水性，从而提供了具有合适特性的CD19-甲硝基ADC。 ADC23证明了靶向的布德索德递送到CD19表达细胞，并抑制了小鼠的B细胞激活。布德索尼德释放率，从而导致2-氨基吡啶鉴定为首选释放组。添加聚乙二醇基团改善了接头的亲水性，从而提供了具有合适特性的CD19-甲硝基ADC。ADC23证明了靶向的布德索德递送到CD19表达细胞，并抑制了小鼠的B细胞激活。
emle-engine-a-a-flexible-electrostatic-machine-machine-earnning- ...
我们在这项工作中介绍了Emle-Engine软件包 - 用于混合机器学习潜力 /分子力学（ML / MM）动力学模拟的新机器学习嵌入方案的实施。该软件包是基于一种嵌入方案，该方案使用基于物理的电子密度模型和诱导模型，并具有少数可调参数，这些参数衍生在要嵌入的子系统的真空属性中。该方案完全独立于真空电位，仅需要机器学习子系统原子的位置以及分子力学环境的位置和部分电荷。这些特征允许现有QM/mm软件中使用EMLE引擎。我们证明实施的静电机学习嵌入方案（命名EMLE）在增强的采样分子动力学模拟中是稳定的。通过计算水中丙氨酸二肽的自由能表面，具有两个不同的ML真空电位和两个嵌入模型的ML选项，我们测试了EMLE的影响。与参考DFT/MM表面相比，EMLE嵌入显然优于基于固定部分电荷的MM。与MM嵌入相比，通过电子密度的构型依赖性和感应能量的包含，通过电子密度的构型依赖性和感应能量的包含来导致自由能表面平均和最大误差的系统降低。
cotadutide促进诊断为2型糖尿病的超重或肥胖者的糖原分解
cotadutide是一种正在发育中的双胰高血糖素样肽1和胰高血糖素受体激动剂，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎和2型糖尿病（T2DM）和慢性肾脏病。非酒精性脂肪性肝炎是一种复杂的疾病，没有批准的药物疗法，这是由于与T2DM和肥胖相关的系统性代谢功能障碍的潜在状态。cotadutide已显示可改善血糖控制，体重，脂质，肝脏脂肪，炎症和纤维化。与安慰剂和liraglutide相比，我们对被诊断为T2DM的超重或肥胖症的男性和女性进行了两部分，随机2A试验，以评估Cotadutide的疗效和安全性。主要终点是从基线到餐后糖原（A部分）的第28天（A部分）和在禁食肝糖原（B部分）中使用Cotadutide对安慰剂进行的治疗的第35天。次要终点是用肝磷脂与单胰高血糖素样肽1受体激动剂，liraglutide和肝脂肪分数变化的肝糖原的变化。试验达到了其主要终点。我们表明，与安慰剂和liraglutide相比，Cotadutide可以促进肝糖原和脂肪的降低。cotadutide的安全性和耐受性发现与以前的报告相当。因此，这项工作提供了可以归因于胰高血糖素受体参与的其他好处的证据。我们的结果表明，库塔二肽作用于人肝脏中的胰高血糖素受体，以促进糖原分解并改善肝脏的代谢健康。临床。gov注册：NCT0355994。
微生物传感器ELMO1和NOD2之间的串扰形状肠道免疫反应
抽象的微生物传感器在维持细胞同构体中起着至关重要的作用。我们的知识仅限于微生物感测如何帮助差异免疫反应及其与炎症保守病的联系。最近我们已经证实，胞质溶胶中存在的ELMO1（吞噬和细胞运动蛋白-1）参与病原体感应，吞噬和肠炎。在这里，我们表明ELMO1与另一个传感器NOD2（含核苷酸结合寡聚结构域2）相互作用，该蛋白2识别细菌细胞壁成分Muramyl二肽（MDP）。NOD2的多态性与克罗恩病（CD）发病机理有关。有趣的是，我们发现ELMO1和突变体Nod2（L1007F）的过表达无法清除与CD相关的粘附侵入性大肠杆菌（AIEC -LF82）。使用ELMO1和NOD2 KO小鼠的肠源性单层（EDMS）评估ELMO1-NOD2相互作用在上皮细胞中的功能意义。随后，我们还评估了ELMO1或NOD2或两者两者耗尽的J774巨噬细胞中的免疫反应。用AIEC -LF82的鼠EDM感染在ELMO1 -KO，NOD2 KO EDMS和ELMO1 KO EDMS中显示出更高的细菌载荷，并用NOD2抑制剂处理。鼠巨噬细胞细胞表明，ELMO1和NOD2的下调与细菌清除受损有关，细菌清除率与减少促炎性细胞因子和活性氧相关。我们的结果表明，肠道感染和炎症性疾病中微生物传感器之间的串扰影响细菌负荷和疾病发病机理的命运。
希腊生物化学和...学会青年科学家日
包括细胞增殖、细胞周期调控和 DNA 损伤反应，并且与多种癌症类型的癌症干细胞维持和化学耐药性有关。通过代谢环磷酰胺及其类似物（例如马磷酰胺；MF）等药物，ALDH3A1 导致肿瘤耐药性，突出表明它是化学增敏疗法的靶点。在目前的研究中，我们研究了一种新型 ALDH3A1 相互作用十二肽 (P1) 对 ALDH3A1 活性的抑制作用，表明 P1 显着降低了重组人蛋白和表达 ALDH3A1 的 A549 肺腺癌细胞中的酶功能。我们还与已建立的 ALDH3A1 抑制剂 CB29 一起评估了 P1 对 A549 对 MF 化学敏感性的影响。P1 和 CB29 都显着增强了 MF 化学敏感性。细胞活力和凋亡测定证实 P1 增加了 MF 诱导的细胞死亡。为了在分子水平上解释 P1 效应，用悬滴蒸汽扩散法制备了 ALDH3A1/P1 复合物晶体。在欧洲同步加速器站点收集了高分辨率 X 射线衍射数据，数据分析揭示了肽在结合底物口袋附近的确切结合位置，从而解释了观察到的抑制作用。生物信息学预测表明 P1 可能与其他 ALDH 家族成员相互作用，正在进行的实验重点是确认其选择性。这些发现表明 P1 具有作为化学增敏剂的良好潜力，并且是进一步研究 ALDH3A1 在癌症生物学中的作用的宝贵工具。
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我们在这项工作中提出了EMLE-GENTENCEP（https://github.com/chemle/emle-engine） - 用于混合机器学习潜力/分子力学（ML/MM）动力学的新机器学习嵌入方案的实施。该软件包是基于一种嵌入方案，该方案使用基于物理的电子密度模型和诱导模型，并具有少数可调参数，这些参数衍生在要嵌入的子系统的真空属性中。该方案完全独立于真空电位，仅需要机器学习子系统原子的位置以及分子力学环境的位置和部分电荷。这些特征允许现有QM/mm软件中使用EMLE引擎。我们证明实施的静电机学习嵌入方案（命名EMLE）在增强的采样分子动力学模拟中是稳定的。通过计算水中丙氨酸二肽的自由能表面，具有两个不同的ML真空电位和三个嵌入模型的ML选项，我们测试了EMLE的性能。与参考DFT/MM表面相比，EMLE嵌入显然优于基于固定部分电荷的MM。与MM嵌入相比，EMLE模型引入的电子密度的配置依赖性以及EMLE模型引入的感应能量的包含导致自由能表面的平均误差的系统降低。通过在实用的ML/MM模拟中启用EMLE嵌入的使用，EMLE-Enline将使能够准确建模系统和过程，这些系统和过程在ML子系统和/或交互环境的电荷分布中具有显着变化。
双重靶向CRISPR-CASRX在体外和体内降低了C9orf72 ALS/FTD感官和反义重复RNA
额颞痴呆（FTD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的最常见遗传原因是G 4 C 2重复扩展在C9orf72基因的内含子中。这种重复的扩展经历了双向转录，产生了感觉和反义重复的RNA物种。在所有阅读帧中，有义务和反义的重复RNA都经历重复相关的非AUG翻译，以生成五种不同的二肽重复蛋白（DPRS）。重要的是，毒性与感官和反义重复衍生的RNA和DPR既相关。这表明针对感官和反义重复RNA可能会提供最有效的治疗策略。涉及RNA的CRISPR-CAS13系统为同时定位多个RNA转录本的途径提供了有希望的途径，因为它们成熟了自己的引导阵列，因此可以从单个构造中靶向一个以上的RNA物种。我们表明，源自Ruminococcus flavefaciens（CASRX）的CRISPR-CAS13D可以成功地将C9orf72 sense和反义重复记录和DPR降低到过度表达C9orf72重复的HEK细胞中的背景水平。CRISPR-CASRX还显着降低了三种独立的C9ORF72患者衍生的IPSC-神经元系中的内源性和反义重复RNA和DPR，而没有可检测到的脱靶效应。为了确定CRISPR-CASRX在体内是否有效，我们使用AAV递送处理了两种不同的C9orf72重复小鼠模型，并观察到在有意义和反义重复的转录本上都显着降低。这项工作共同介绍了将RNA靶向CRISPR系统作为C9ORF72 ALS/FTD的治疗方法的潜力。
新兴的心血管疾病的新生物标志物
在《国际分子科学杂志》（International of Molecular Sciences）期刊中，我们包括有关“新兴的心脏病生物标志物”的洞察评论和研究论文。我们首先想与“生物标志物”的概念分享有关此主题的一些背景。创新和特定的生物标志物可以作为检测心血管疾病的新诊断标记，以指导预后和新兴的治疗剂。生物标志物被定义为“客观测量和评估的特征，作为对治疗干预的正常生物学过程，致病过程或药理反应的指标” [1]。根据定义，生物标志物是生物过程的量化特征，但是要识别生物标志物需要确定其相关性和有效性[2]。与弹性相关的标记在当前正在使用的最有效的生物标志物中很突出。创新的生物标志物已成为能量稳态领域的相关贡献者，并且似乎是各种心血管和代谢性疾病的有效生物标志物。在这些假定的和特定的生物标志物中，TGF-beta超级家庭的几个成员，GDF15，GDF11，新出现的心脏因子，miRNA和MiRNA和标志物通过蛋白质组学与氧化应激有关，都涉及心血管疾病。对其循环水平的评估可能会为疾病进程提供新的见解[3-5]。本期特刊由三篇文章和四个评论组成，这些评论在下面概述。carnosine属于组酰二肽家族。pozo-agundo和合着者[6]在第一次报告中报告了与遗传性出血性teleangiectasia（HHT）相关的血浆外泌体中差异表达的miRNA的特定性质。从细胞释放的外泌体已显示出携带不同的核酸，包括microRNA（miRNA）。miRNA显着调节基因表达的转录后抑制细胞生长和代谢[7，8]。HHT是一种血管发育不全，具有常染色体显性特征，这些特征是通过复发性和自发性鼻子出血（epistaxis），毛皮皮疾病以及动静脉畸形（AVM）的特征，内部器官：肺，肝脏，肝脏和大脑。生物信息学分析指出了HHT中影响的生物学功能。他们中的大多数具有强大的诊断价值，并使我们能够区分HHT1和HHT2。数据表明动静脉畸形的细胞成分决定了这种外泌体miRNA特征。结果表明，这些外泌体miRNA在HHT的病理生理学中的关键功能作用。HHT是一种罕见的疾病，估计患病率约为1/8000。HHT患者在生命的第三或第四个十年左右，直到其脑力结实之前，似乎没有症状。 这种情况通常会导致多年诊断延迟，这促使需要早期分子诊断。 这项研究的结果为分子诊断提供了刺激的可能性，并可能有助于建立特定的生物标志物特征。 这些HHT患者在生命的第三或第四个十年左右，直到其脑力结实之前，似乎没有症状。这种情况通常会导致多年诊断延迟，这促使需要早期分子诊断。这项研究的结果为分子诊断提供了刺激的可能性，并可能有助于建立特定的生物标志物特征。这些o'toole and Interors [9]和Oosterwijk和合着者[10]进行了全面的研究，旨在指定肌肽和钙锁蛋白在心血管疾病（CVD）和代谢疾病患者中的作用。这是一种天然存在的二肽（β-丙氨酸-L-抗肽），在高度代谢组织（例如骨骼肌，心脏和大脑）中发现。
在反对肥胖症的斗争中使用tirzepatida：一种分析...
Juliana Goldfarb de Oliveira摘要：简介：肥胖症，一种慢性疾病，其特征是体内脂肪过度积累，增加了各种疾病的风险，包括2型糖尿病和心血管问题，并对心理健康产生负面影响。目的：分析使用Tirzepatida在打击肥胖症中的益处和不利影响，并研究其作用机理。方法论：为了实现研究目标，根据Mendes，Silveira和Galvão（2008）描述的步骤进行了对文献的综合综述。研究问题的重点是蒂尔扎帕蒂达（Tirzepatida）在反对肥胖症中的作用机理，益处和不利影响。使用PVO策略（人口，变量和结果），定义了描述符，并对BVS，CAPES/MEC，SCIELO和Google学术数据库进行了搜索。搜索于2024年5月举行，其中包括过去三年发表的文章。在初次筛选后的评论中包括了符合资格标准的10项研究。结果：修订后的临床试验表明，Tirzepatida是GLP-1和GIP受体的双激动剂，不仅可以改善2型糖尿病患者的血糖控制，而且还可以促进大量体重减轻，在某些情况下，体重的损失大于20％。这些结果突出了Tirzepatida作为减肥手术的有效替代品的潜力，尤其是在与饮食和运动等生活方式干预措施结合使用时。关键词：药物治疗。减轻体重。观察到的其他好处，例如改善脂质谱，降低血压和心血管保护，进一步增强了硫代二肽在肥胖管理及其合并症中的相关性。该药物有利的药代动力学，其半衰期允许每周给药，也有助于遵守患者的治疗和便利性。tirzepatida。
橄榄色Pomace提取物含有低分子量肽，并具有ACE抑制活性
摘要：本研究的目的是确定Olive Pomace水提取物的ACE抑制活性，并了解它们是否代表了营养和药理应用的生物活性LMW肽的良好来源。我们从橄榄Pomace产生了水提取物（var。picual），并获得了其低分子量（LMW）馏分（<3 kDa）。每100 g橄榄色的Pomace计算出的提取产率为100.2±7.9 mg LMW肽。橄榄色Pomace LMW馏分具有强大的ACE抑制活性（IC 50 = 3.57±0.22 µg Prot/ml）。通过纳米级液相色谱 - 轨道和串联质谱和从头测序的纳米液相色谱 - 轨道分析LMW分数（<3 kDa）。使用可用的Olea Europaea（CV。farga）基因组数据库。还通过从头测序峰鉴定出十种新肽。通过BLAST搜索确定了峰DB在数据库中检测到的十二肽的蛋白质来源。通过Biopep软件预测了已鉴定肽的ACE抑制活性。我们得出的结论是，橄榄色的Pomace具有ACE抑制活性，并包含具有（预测）生物学活性的低分子量肽。橄榄色Pomace可能代表了营养和药物应用的良好肽来源。在我们的研究中，已经表明橄榄色的Pomace具有ACE抑制活性，并包含具有（预测）生物学活性的低分子量肽。橄榄色Pomace可能代表了营养和药物应用的良好肽来源。需要进行更多的研究，以鉴定橄榄Pomace生物活性肽的体内影响。