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World File Search System二肽
CRISPR 干扰用于评估 C9ORF72 的修饰剂- ...
神经退行性疾病的治疗方法仍然相当有限，包括额颞叶痴呆 (FTD) 和肌萎缩侧索硬化症 (ALS)，这强调了对更深入的机制洞察和疾病相关模型的需求。开发传统的敲除和转基因小鼠需要大量的时间和资金，这阻碍了我们开发遗传风险因素、疾病修饰剂和其他 FTD/ALS 相关靶点的新型疾病模型的能力。为了克服这些限制，我们生成了一种新型 CRISPRi 干扰 (CRISPRi) 敲入小鼠。CRISPRi 使用催化死亡形式的 Cas9，与转录阻遏物融合以敲低蛋白质表达，然后引入针对目的基因的单个引导 RNA。为了验证该模型的实用性，我们选择了 TAR DNA 结合蛋白 (TDP-43) 剪接靶点 stathmin-2 (STMN2)。由于 TDP-43 活性丧失，STMN2 RNA 在 FTD/ALS 中下调，并且 STMN2 缺失被认为在 ALS 发病机制中发挥作用。STMN2 功能丧失与 FTD 的关系尚未确定。我们发现与对照组相比，家族性 FTD 病例中的 STMN2 蛋白水平显著降低，这表明 STMN2 耗竭可能与 FTD 的发病机制有关。在这里，我们提供了概念证明，即我们可以同时敲低 Stmn2 并表达 9 号染色体开放阅读框 72 ( C9ORF72 ) 基因中的扩增重复序列，成功复制 C9 相关病理的特征。有趣的是，Stmn2 的耗竭对二肽重复蛋白 (DPR) 的表达或沉积没有影响，但显著减少了磷酸化 Tdp-43 (pTdp-43) 内含物的数量。我们认为，我们的新型 CRISPRi 小鼠提供了一种多功能且快速的方法来沉默体内基因表达，并提出该模型将有助于了解孤立基因的功能或在其他神经退行性疾病模型的背景下的基因功能。
审查人类血清肉推酶抑制剂发展中艺术状态
摘要：人血清carnosinase是一种用C-末端组氨酸的二肽的优先水解的酶。只有较高的灵长类动物在血清和脑脊液中排泄这种酶。在人类中，由于基因多态性，血清水解速率具有很高的个体差异，尽管年龄，性别，饮食以及疾病和手术干预措施可以改变血清活性。肉毒药酶活性改变的人类遗传疾病已被鉴定出来，并与神经系统疾病和与年龄有关的认知下降有关。 相反，低外周肉推酶活性与肾脏保护有关，尤其是在肌病中。 因此，血清肉毒素酶是用于发展抑制剂的可药物靶标。 然而，只有一个分子（即狂欢节）被发现的血清carnosinase抑制剂发现。 bestatin是肉眼性症以外唯一报道的抑制剂，尽管其活性对血清肉推酶没有选择性。 在本文中，我们介绍了有关人血清肉毒素酶的最关键发现，包括酶表达，定位和底物选择性，以及影响水解活性的因素，其在人类疾病中的暗示以及已知的酶抑制剂的性质。肉毒药酶活性改变的人类遗传疾病已被鉴定出来，并与神经系统疾病和与年龄有关的认知下降有关。相反，低外周肉推酶活性与肾脏保护有关，尤其是在肌病中。因此，血清肉毒素酶是用于发展抑制剂的可药物靶标。然而，只有一个分子（即狂欢节）被发现的血清carnosinase抑制剂发现。bestatin是肉眼性症以外唯一报道的抑制剂，尽管其活性对血清肉推酶没有选择性。在本文中，我们介绍了有关人血清肉毒素酶的最关键发现，包括酶表达，定位和底物选择性，以及影响水解活性的因素，其在人类疾病中的暗示以及已知的酶抑制剂的性质。
太极拳
耐火转移性结直肠癌Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd。和Taiho Oncology，Inc。今天宣布，今天美国食品药品监督管理局（FDA）接受了优先审查，以审查辅助新药（SNDA）的Triflridine/tipirabil（lonsurab®），或者在MONOLTIAS上进行综合治疗（SNDA）。先前曾接受过氟吡啶胺，奥沙利铂和基于伊立替康的化学疗法，抗VEGF生物学疗法的转移性结直肠癌（MCRC），以及IF RAS野生型，一种抗EGFR治疗。FDA的优先审查名称将SNDA的审核期减少了四个月。在这种情况下，FDA提供了一项预期的处方药物用户费用法案（PDUFA）诉讼日期，于2023年8月13日。美国的SNDA基于第3阶段阳光试验的数据，该试验表明，研究的组合使用三氟尿苷/tipiracil plus bevacizumab提供了整体生存（OS）的统计学上显着改善（OS），这是主要的端点，并且是无二次的生存（PFS），其中一位是次要的（pfs），其中一位是依据，一位依赖于次要疾病（PFS）。与单独的三氟嘧啶/替二肽相比，在两种先前的化学疗法方案上。阳光试验的结果由医学博士Josep Tabernero教授，医学肿瘤学，巴塞罗那Vall D'Hebron大学医院，西班牙瓦尔·德·德·德·德布朗大学医院和日光临床肿瘤学会胃肠道癌症学会（AS CACERSCERS CANCERSICAL CANCERSICAL CANCOSPOSIUM（ASCO GI）（ASCO GI）的2023年，Sunlight试验的首席研究员。“对于先前治疗的晚期转移性结直肠癌患者的预后不良一直是肿瘤学界的持续挑战，
XSL•fo
背景：尽管心力衰竭患者（HF）存在几种生物标志物，但它们在常规临床实践中的使用通常受到高成本和有限的可用性的限制。目的：我们检查了分析印刷心电图（ECG）的人工智能（AI）算法的实用性，以在急性HF患者中进行结果预测。方法：我们回顾性地分析了韩国两个三级中心急性HF患者的前瞻性收集数据。基线ECG，该系统经过训练，可以检测几种紧急临床条件，包括休克，心脏骤停和左心室射血分数（LVEF）。结果：在53名（4.2％）患者中，入学的1254例患者中发生了院内心脏死亡，这些患者的关键事件的QCG得分明显高于幸存者（平均0.57，SD，SD 0.23 vs 0.23 vs平均0.29，sd 0.20，sd 0.20; p <.001; p <.001）。QCG关键评分是调整年龄，性别，合并症，HF病因/类型，房颤，心房颤动和QRS扩大后的院内心脏死亡的独立预测因子（调整后的优势比[OR] 1.68，1.68，95％CI 1.47-1.92，每0.1 ci 1.47-1.92均增加了0.1的调整；脑纳地那二肽肽水平的LVEF和N末端激素（调整后或1.59，95％CI 1.36-1.87每0.1升高； p <.001）。在长期随访期间，QCG关键评分较高的患者（> 0.5）的死亡率高于QCG关键评分较低的患者（<0.25）（调整危险比2.69，95％CI 2.14-3.38; p <.001）。结论：使用QCG关键评分预测急性HF患者的结局是可行的，这表明这种基于AI的ECG评分可能是这些患者的新型生物标志物。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT01389843; https://clinicaltrials.gov/study/nct01389843
肠上皮阴离子交换剂SLC26A3（DRA）的小分子抑制剂，具有腔内，细胞外作用部位
在结肠中肠上皮细胞的腔膜中表达了阴离子交换器蛋白SLC26A3（在腺瘤中下调），在那里它促进了Cl-和草酸盐的吸收。我们先前鉴定出从SLC26A3细胞质表面起作用的SLC26A3抑制剂的4,8-二甲基氨基菜蛋白类，并在小鼠的便秘模型和高氧化尿症模型中证明了它们的功效。在此，对主要筛选的50,000种新化合物和1740种活性化合物的化学类似物筛选产生了五种新型的SLC26A3选择性抑制剂（1,3-二氧二氨基氨基氨基酰胺； n- n-; n-（5-磺胺1,3,3,4- thiAdiAdiAdiAzol-2- yl-yl-yl-yl-yl-yl-yl-yl-yl-pir）; 3-羧基-2-苯基苯并呋喃和苯唑嗪-4-一个），IC 50降至100 nm。动力学冲洗和作用研究发作揭示了噻唑洛 - 吡啶二肽-5-one和3-羧基-2-苯基苯甲酰苯甲氟烷抑制剂的细胞外作用部位。分子对接计算显示这些抑制剂的假定结合位点。在小鼠的洛陶化胺模型中，口服的7-（2-氯 - 苯甲基甲基）-3-苯基噻唑洛洛[3,2-A]吡啶蛋白-5-酮（3A）显着增加了粪便的体重，颗粒的数量和水含量。SLC26A3具有细胞外部作用部位的抑制剂提供了可能在口服后产生最小的全身性暴露的非吸收性，发光作用抑制剂的可能性。我们的发现还表明，可以鉴定出具有细胞外作用部位的相关SLC26阴离子转运蛋白的抑制剂，以用于对选定上皮离子运输过程的药理调节。
等离子体生长分化因子15：一种检测遗传性经性淀粉样蛋白早期变化的新工具
瞄准遗传性经胸蛋白（ATTRV）淀粉样变性是常染色体显性he-重生系统性淀粉样变性的最常见和代表性的形式。调整疾病的治疗方法在早期阶段更有效，我们要求生物标志物检测早期病理变化以迅速诊断。这项研究旨在研究血浆生长分化因子15（GDF-15）水平是否可以帮助检测ATTRV淀粉样变性的早期病理变化。方法和结果我们回顾性地研究了32例ATTRV淀粉样变性，八个无症状TTR突变体和八名健康志愿者。我们在这些受试者中评估了血浆GDF-15个水平与脑纳地纳二肽和高敏感性肌钙蛋白T，超声心动图特征，99 M TC-磷酸盐（PYP）扫描和心脏磁共振共振成像有关。与健康志愿者相比01）。等离子体GDF- 15个水平与血浆脑Natriaretic肽值显着相关（P <0。01），血清高敏性肌钙蛋白T值（P <0。05）和末端末端的室内间隔厚度（p <0。01）患有淀粉样变性的患者。血浆GDF- PYP阳性淀粉样蛋白症患者的15个水平比PYP阴性淀粉样变性患者的血浆显着高（P <0.01）。01）。具有不同TTR基因型的患者组为不同的等离子体GDF-15水平。血浆GDF-15个水平在晚期增强阳性淀粉样变性晚期的患者中，显着高于患有晚期促进性降解性淀粉样蛋白淀粉样蛋白病的患者（p <0。结论生长分化因子15可能反映了淀粉样变性的早期病理变化。
基于ZnO主动包装PBAT的安全型生物材料用于食品包装。第一层评估
用聚丁乙烯依代苯二甲酸酯（PBAT）和淀粉产生的材料引起了人们对包装和食物接触应用的极大兴趣，包括支持活性抗菌剂，例如氧化锌纳米颗粒（ZnO）。缺乏针对这些材料安全的研究，这些材料与当前的食品接触材料的参考规则进行了评估。与ZnO合并了一种市售的基于PBAT/淀粉的材料，并在模拟剂和温度的不同条件下研究了膜的整体和特定迁移。由于红外光谱证实，由于淀粉的释放而超过了总体迁移（OM）极限。对于乙醇10％的温度对OM的影响较高。在两个测试乙醇10％的温度下，ZnO颗粒的掺入降低了OM。将ZnO掺入乙酸中的影响仅在20℃。在淀粉旁边，大多数相关的移民是由丁二醇和两种不同种类的二肽制成的PBAT低聚物，苯二甲酸或脂肪酸。在环状和线性形式的1,4-丁烷二二醇和脂肪酸，丁基丁二醇丁二醇和寡聚二二酸丁二醇和寡聚剂二甲苯二酸中，在用GC-MS的未靶向筛选中检测到-3-烯基六烷基酯。未完全鉴定出第二个TPA低聚物。在几种情况下，特定的迁移是根据模拟剂和温度高于50μgkg-1（半定量）的温度，这是需要进行其他毒性测试的阈值（用于寡聚剂的遗传毒性测试（应用于1000 DA以下）的阈值测试）。这表明需要进行更详细的研究，并具有更精确的定量，以验证对毒性测试的需求。
创伤引起的急性肾脏损伤的进步
内含子GGGGCC（G 4 C 2）在人C 9 ORF 72基因内的六核苷酸重复膨胀是家族性肌营养性侧面硬化症（ALS）和额叶临时痴呆（FTD）（FTD）的最常见原因（C 9 Als/FTD）。重复相关的非aug（RAN）翻译反复含量C 9 ORF 72 RNA导致神经毒性二肽重复蛋白（DPRS）的产生。在这里，我们开发了一个高通量药物筛选，用于鉴定DPR水平的正和负调节剂。我们发现HSP 90抑制剂Geldanamycin和醛固酮拮抗剂螺内乳酮通过分别通过蛋白酶体和自噬途径促进蛋白质降解，从而降低了DPR水平。令人惊讶的是，营地升高化合物增强蛋白激酶A（PKA）活性提高了DPR水平。 通过药理学和遗传方法抑制PKA活性，在C 9 ALS/FTD的果蝇模型中，细胞中的DPR水平降低并挽救了病理表型。 此外，敲低DPR的PKA催化亚基与降低的翻译效率相关，而PKA抑制剂H 89降低了C 9 ALS/FTD患者衍生的IPSC运动神经元的内源性DPR水平。 一起，我们的结果表明，在C 9 ALS/FTD中调节DPR水平的新途径。令人惊讶的是，营地升高化合物增强蛋白激酶A（PKA）活性提高了DPR水平。通过药理学和遗传方法抑制PKA活性，在C 9 ALS/FTD的果蝇模型中，细胞中的DPR水平降低并挽救了病理表型。此外，敲低DPR的PKA催化亚基与降低的翻译效率相关，而PKA抑制剂H 89降低了C 9 ALS/FTD患者衍生的IPSC运动神经元的内源性DPR水平。一起，我们的结果表明，在C 9 ALS/FTD中调节DPR水平的新途径。
接触依赖性生长抑制 (CDI) 系统部署了一大批多态离子载体毒素，用于细菌间竞争
接触依赖性生长抑制 (CDI) 是一种由 CdiA 效应蛋白介导的广泛存在的细菌间竞争形式。CdiA 存在于抑制剂细胞表面，并在接触时将其有毒的 C 末端区域 (CdiA-CT) 传递到邻近的细菌中。抑制剂细胞还会产生 CdiI 免疫蛋白，这些蛋白可中和 CdiA-CT 毒素以防止自我抑制。在这里，我们描述了一组不同的 CDI 离子载体毒素，它们会消散目标细菌中的跨膜电位。这些 CdiA-CT 毒素由基于 AlphaFold2 建模的两个不同域组成。C 末端离子载体域都预测会形成能够跨越细胞膜的五螺旋束。N 末端“进入”域的结构各不相同，似乎劫持了不同的整合膜蛋白，以促进毒素组装到脂质双层中。大肠杆菌分离株部署的 CDI 离子载体根据其进入域结构分为六大类。比较序列分析鉴定出第 1 组和第 3 组（AcrB）、第 2 组（SecY）和第 4 组（YciB）的离子载体毒素受体蛋白。利用正向遗传学方法，我们鉴定出第 5 组和第 6 组离子载体的新受体。第 5 组利用由 puuP 和 plaP 编码的同源腐胺输入蛋白，第 6 组毒素识别由旁系同源 dtpA 和 dtpB 基因编码的二肽/三肽转运蛋白。最后，我们发现离子载体结构域表现出显著的组内序列变异，特别是在预测与 CdiI 相互作用的位置。因此，相应的免疫蛋白也具有高度多态性，通常与同一组的成员仅共享约 30% 的序列同一性。竞争实验证实，免疫蛋白对其同源离子载体具有特异性，无法抵御来自同一组的其他毒素。这种蛋白质相互作用网络的特异性为大肠杆菌分离株之间的自体/非自体识别提供了一种机制。
PSMA-PET实施指南
1。pluvictotm（lutetium（177lu）耐二维肽四分球）：1000 MBQ/mL校准无菌溶液，用于静脉注射/输注[产品专着]。Millburn（NJ）：美国高级加速器应用程序； 2022：https：//pdf.hres.ca/dpd_pm/00067158.pdf。访问2022年8月25日。2。诺华制药通信。加拿大卫生部批准PLUVICTO™作为靶向性PSMA阳性转移性cast割 - 耐药性前列腺癌的首次靶向放射性治疗。2022; https://www.novartis.com/ca-en/news/media-rebeases/health-canada-ploves-pluvictotm-firts-first-target- radioligand-therapy-渐进式 - 渐进式 - psma-psma-psma-psma-persentastation-metastatic-metastatic-metastatic-metastatic-castration-castration-comstration-corstatati癌症＃：〜：文本=％20Health％20CANADA％20批准％20OF，治疗％20WITH％20BSC％2FBSOC％20Alone。访问2023年6月30日。3。sartor O，de Bono J，Chi KN等。lutetium-177 – PSMA-617用于转移性cast割 - 耐药性前列腺癌。新英格兰医学杂志。2021; 385（12）：1091-1103。4。PSMA实用程序。渥太华（ON）：Cadth; 2020。5。Cadth药物报销专家审查委员会最终建议：Lutetium（177 Lu）耐二肽Tetraxetan（Pluvicto）。渥太华（ON）：Cadth; 2023：https：//www.cadth.ca/sites/default/default/files/drr/2023/pc0297%20pluvicto%20-％20-％20final％20CADTH％20RECOMENDATION％20％20（具有％20RECTIONS）％20MARCH％20MARCH％203％203％203％203％2C％202023_BEMDEN__B.BBERTIN__BEN__BEN__BEN_______________________________________/访问的2023年7月4日。6。cadth。Cadth Health Technology评论：前列腺特异性膜抗原PET-CT成像，用于加拿大前列腺癌的分期。可以J型健康技术2022; 2（11）。7。Telix Pharmaceuticals Limited。加拿大卫生部批准Illuccix®进行前列腺癌成像。2022; https://telixpharma.com/news-views/health-canada-approves-illuccix-for- prostate-cancer-immaging/。访问2023年6月30日。8。诺华。locametz®（用于制备GA 68 GOZETOTIDE注射剂的套件，用于静脉注射）2022; https://www.hcp.novartis.com/products/locametz/psma-pet-ct/。访问2023年6月30日。9。cadth。用于医学成像实施建议的CADTH程序。2023; https://www.cadth.ca/sites/default/files/drug_review_process/cadth_procedures_med ICal_imaging_Advice.pdf。访问2023年6月30日。