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靶向CDK4克服EMT介导的肿瘤异质性和KRAS突变肺癌的治疗性
引言激活KRAS突变是肺癌中最常见的致癌事件之一，发生在约30％的肺腺癌患者中（1-3）。尽管鉴定出20年前的癌基因，并且为治疗这一子群而进行了重大努力，但5年的存活率仍然令人沮丧（4）。与EGFR - 突变肺癌不同，KRAS癌蛋白在很大程度上不可能，而最近的KRAS G12C等位基因除外（5，6）。MAPK途径的药理学抑制剂（例如MEK），例如selumetinib和trametinib，但临床前试验和临床试验表明对MEK抑制剂的反应不佳（7）。MEK抑制剂与常规化学疗法的结合并未证明无进展生存的额外好处（8）。 对MEK抑制剂的耐药性可能是固有的（从头），由于肿瘤细胞异质性或由于肿瘤进化而获得的作为对药理剂的适应性反应。 在任何一种情况下，都具有重编程的细胞机械上表型不同的肿瘤细胞亚群的存在使得难以有效消除更广泛的肿瘤细胞群。 为了解决这个问题，我们需要了解异质肿瘤内肿瘤细胞亚群的差异。 遗传上相同的肿瘤细胞具有进行转录重编程以激活替代生存途径并逃避治疗靶向的能力。 我们以前的研究强调了的依赖结合并未证明无进展生存的额外好处（8）。对MEK抑制剂的耐药性可能是固有的（从头），由于肿瘤细胞异质性或由于肿瘤进化而获得的作为对药理剂的适应性反应。在任何一种情况下，都具有重编程的细胞机械上表型不同的肿瘤细胞亚群的存在使得难以有效消除更广泛的肿瘤细胞群。为了解决这个问题，我们需要了解异质肿瘤内肿瘤细胞亚群的差异。遗传上相同的肿瘤细胞具有进行转录重编程以激活替代生存途径并逃避治疗靶向的能力。我们以前的研究强调了我们小组和其他人的研究表明，上皮 - 间充质转变（EMT）是在KRAS突变肺癌中发生的一种核心现象，这有助于细胞内肿瘤异质性，转移性的潜在增加，对药理学患者和贫穷的患者（9-111）（9-至11）。由KRAS和p53突变驱动的鼠肺癌模型概括了EMT介导的肿瘤细胞异质性，具有锌指E-Box结合HONEOBOX 1/miRNA-200（ZEB1/MIRNA-200（ZEB1/MIR-200）（ZEB1/MIR-200）（ZEB1/MIR-200））双重反馈回路在动态改变细胞概念（10）方面起着核心作用（10）。
单细胞RNA-SEQ分析揭示了BHLHE40驱动Pro
抽象的客观先天免疫在胰腺导管腺癌（PDAC）中起着重要作用，作为非T细胞富集的肿瘤。中性粒细胞是先天免疫系统的主要参与者。在这里，我们旨在探索PDAC中嗜中性粒细胞的异质性和促肿瘤机制。Design We analysed single-cell transcriptomes of peripheral blood polymorphonuclear leucocytes (PMNs) and tumour-infiltrating immune cells from five patients with PDAC, and performed immunofluorescence/ immunohistochemistry staining, multi-omics analysis and in vitro experiments to validate the discoveries of bioinformatics analysis.结果探索了肿瘤相关嗜中性粒细胞（TAN）的异质性的结果表明，与预后不良，炎症亚群（TAN-2）相关的终末分化了肿瘤的亚群（TAN-1），炎症亚群（TAN-2），这是一种过渡性的过渡阶段，这些阶段刚刚迁移到肿瘤的微观群（TAN-STERIMED STERMATIENT）竞争（TAN-3）和sumportuntim profestratient profestration profestration propperting（TAN-3） （tan-4）。糖酵解特征沿中性粒细胞过渡轨迹上调，而TAN-1则具有过度激活的糖酵解活性。TAN的糖酵解开关通过转录组学，蛋白质组学和代谢组学分析的综合多词方法验证。通过LDHA过表达通过中性粒细胞样分化的HL-60（DHL-60）细胞激活糖酵解活性。促肿瘤和免疫抑制功能。的机理研究表明，BHLHE40在低氧下游和内质网应激下游是中性粒细胞对TAN-1表型的极化的关键调节剂，并且通过染色体素免疫原蛋白免疫原化鉴定证明了tan-1标记基因上BHLHE40的直接转录调节。重要的是，PDAC组织的免疫组织化学分析揭示了BHLHE40 +中性粒细胞的不利预后值。结论本研究揭示的晒黑棕褐色的动态特性将有助于推进针对先天免疫力的PDAC治疗。
配体导向两步标记：一种绘制贩运图谱的新技术
背景：GLUT4 在胰岛素或运动刺激下促进脂肪细胞和骨骼肌吸收葡萄糖，在维持葡萄糖稳态方面发挥着至关重要的作用。GLUT4 运输中断是 2 型糖尿病的标志，与肥胖有关。1 目前研究 GLUT4 的技术主要依赖于 GFP-GLUT4 融合蛋白的表达 2 或抗体的使用。3 尽管如此，GFP 融合蛋白不适合研究 GLUT4 的亚群，而基于抗体的方法存在特异性问题，通常仅限于固定组织。缺乏标记内源性 GLUT4 和识别其在各个区室中的相互作用伙伴的工具，阻碍了对其运输和调节的理解，并限制了为治疗目的而调节其分布的策略的发展。配体引导的两步标记提供了一个平台，可以以极好的特异性标记内源性 GLUT4，同时保留其功能（图 1a）。该方法可以标记目标蛋白 (POI) 的亚群，之前曾用于研究神经元中的 AMPA 受体运输。4 我们的实验室在设计、合成和应用类似的配体定向标记探针方面拥有丰富的经验。我们建议采用这种技术标记内源性 GLUT4，以研究其运输并绘制其相互作用组图。
CA药物使用的患病率和趋势（2017-2021） - CDPH
在某些情况下的限制，少数受访者的估计值降低了（请参阅附录的脚注）。其他研究设计（例如，病例对照研究）可能更适合分析这些亚群。此外，调查还询问了滥用处方止痛药和兴奋剂的滥用，这并不能告诉我们全部使用范围，包括医生的指示。最后，调查没有询问芬太尼。由于许多人在不知不觉中摄入芬太尼，因此尚不清楚调查会产生准确的估计。
行政命令阻止需要共同疫苗的学校的联邦资金
寻找皮下脂肪和内脏脂肪之间差异的来源，研究人员发现，皮下和腹内脂肪的大多数脂肪细胞亚群相似。尽管如此，显着，尽管更微妙，但在两个组织中脂肪细胞之间发现了差异。例如，两种组织中的细胞间通信有所不同：腹腔内组织中的脂肪细胞表达基因，表明组织中与免疫系统细胞更为活跃，并参与促炎性过程。
衍生的NK细胞
抽象的收养细胞疗法是一种快速前进的癌症免疫疗法的方法，旨在通过将有效的效应细胞引入肿瘤微环境中来促进抗肿瘤反应。扩展的自体T细胞，尤其是具有工程T细胞受体（TCR）和嵌合抗原受体T细胞的T细胞在各种血液学恶性肿瘤中取得了成功，但在应用于实体瘤时面临挑战。因此，其他免疫亚群可以为治疗提供有价值的正交选择。天然杀伤（NK）细胞提供了明显的肿瘤清除率并募集其他免疫亚群，而无需先前的抗原表现（例如在T或B细胞中）可能需要去除通过TCR受体介导的内源性抗原特异性（TCR和/或BECLL受体（BCR）。近年来，NK细胞已被证明是针对癌症的免疫反应中越来越重要的参与者。在这里，我们回顾了多种同种异体NK细胞疗法的途径，包括从周围血液或脐带血液中推导NK细胞，NK-92永生细胞系以及诱导的多能干细胞（IPSC）。我们还描述了工程IPSC衍生的NK细胞的潜力以及该平台的实用性。最后，我们考虑了每种方法的益处和缺点，并讨论了NK细胞制造，遗传或代谢工程的最新发展，以在临床前和临床环境中具有稳健和延长的抗肿瘤反应。
CD4 T 细胞动力学影响溶瘤疱疹病毒和 BRAF 抑制剂联合治疗黑色素瘤的免疫反应
摘要 背景 单纯疱疹病毒 (HSV) 溶瘤病毒疗法和 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 联合治疗是 BRAF 突变黑色素瘤有前途的免疫原性治疗方法，但需要更好地了解联合治疗的免疫生物学，以提高免疫检查点抑制剂 (ICI) 的益处。 方法 使用 BRAF V600E 驱动的小鼠黑色素瘤模型，我们在免疫功能正常的 C57BL 小鼠中测试了 HSV/BRAFi 的免疫原性。除了标准 FACS 分析外，我们还使用了“细胞动力学和活动计时器”系统，它可以分析不同 T 细胞亚群的时间动态。这些免疫数据用于指导三联疗法的 ICI 选择，然后使用转录组学进一步表征其效果。 结果 在 HSV 中添加 BRAFi 治疗可改善体内抗肿瘤作用，但没有改善体外抗肿瘤作用。免疫表征表明 HSV 或双重治疗导致肿瘤内 Treg 减少，尽管具有更活跃的表型，同时具有更多的效应 CD8 +T 细胞。Tocky 分析进一步表明，HSV/BRAFi 双重治疗降低了 Treg 和常规 CD4+ 亚群中的 Tocky 信号（反映与同源抗原的结合），但没有降低 CD8 + 细胞中的 Tocky 信号。然而，与常规 CD4 + 相比，治疗期间与抗原保持频繁接触的 Treg 百分比更高，反映了 CD4 + 区室内抑制功能优于效应功能。与肿瘤生长减少相关的唯一 T 细胞亚群是 Tocky 信号阳性的常规 CD4+，支持它们的治疗作用。靶向 CD25 高、抗原结合的 Treg 与消耗性抗 CD25 ICI，在三联疗法中 100% 的小鼠中实现了完全治愈。转录组分析证实，在 HSV/BRAFi 中添加抗 CD25 后，Foxp3 减少，同时反映干扰素信号传导和细胞毒性活性的基因表达增加。结论 HSV/BRAFi 联合疗法是 BRAF 突变型黑色素瘤的免疫原性疗法，但不能完全控制肿瘤。双重治疗导致 T 细胞发生变化
髓母细胞瘤癌症干细胞靶向治疗概述及最新进展
摘要简介：髓母细胞瘤是一种胚胎性小圆形蓝细胞肿瘤，主要发生在后颅窝，是儿童中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，需要综合强化治疗才能治愈。原发病儿童的 5 年总生存率约为 75%，但复发性疾病的预后非常差。最近的进展已经确定了预后良好的分子亚组，5 年总生存率 >90%，以及预后非常差的亚组，总生存率 <50%。分子亚型使患者的风险分层更加复杂，但针对最高风险患者的新疗法尚未改善预后。针对癌症干细胞可能会改善预后，目前有几种候选靶点和新型药物正在研究中。涵盖的领域：我们讨论髓母细胞瘤的流行病学、生物学、治疗方式、风险分层和分子亚群分析、亚群与发育生物学之间的联系、髓母细胞瘤中的癌症干细胞生物学，包括先前描述的癌症干细胞标记物和当前文献中提出的靶向治疗。专家意见：了解髓母细胞瘤中的癌症干细胞将推动针对肿瘤内最难治疗的细胞的治疗，从而降低治疗难治性和复发性疾病的发病率。
214487Orig1s000 - accessdata.fda.gov
8.2.1. 安全性审查方法 ................................................................................................ 169 8.2.2. 安全性数据库审查 .............................................................................................. 170 8.2.3. 申请人临床安全性评估的充分性 ........................................................................ 171 8.2.4. 安全性结果 ...................................................................................................... 173 8.2.5. 提交的特定安全性问题分析 ............................................................................. 191 8.2.6. 告知安全性/耐受性的临床结果评估分析 ............................................................. 207 8.2.7. 按人口统计学亚群进行的安全性分析 ............................................................................. 207 8.2.8. 特定安全性研究/临床试验 ............................................................................. 208 8.2.9. 其他安全性探索 ............................................................................................. 208 8.2.10. 8.2.11. 安全性综合评估 ...................................................................................................... 210 8.3. 统计问题 ...................................................................................................................... 211
复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者肿瘤内免疫细胞亚群的分子评估及其对 CD20×CD3 双特异性抗体 odronextamab 的潜在耐药机制
摘要 背景 复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (R/R B-NHL) 患者迫切需要有效的治疗方案。Odronextamab 是一种 Fc 沉默的人类 CD20×CD3 双特异性抗体，通过 T 细胞介导的细胞毒性靶向表达 CD20 的细胞，不依赖于 T 细胞/主要组织相容性复合体相互作用。R/R B-NHL 患者的 I 期结果表明，odronextamab 单药治疗可实现深度和持久的缓解，且安全性一般可控 (ELM-1；NCT02290951)。作为同一项研究的生物标志物分析的一部分，我们研究了对 odronextamab 产生耐药性的潜在生物标志物和机制。方法 参加 ELM- 1 的 R/R B-NHL 患者每周接受一次静脉注射 odronextamab，共 4×21 天，之后每 2 周注射一次。在基线、治疗期间和进展时获取患者肿瘤活检样本。通过免疫组织化学、流式细胞术、单细胞 RNA 测序和全基因组测序分析免疫细胞标志物。结果 基线肿瘤活检显示几乎所有患者都有高比例的 B 细胞表达 CD20 靶抗原，而其他 B 细胞表面抗原（CD19、CD22、CD79b）的表达差异较大。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者对 odronextamab 的反应与基线 CD20 表达的相对水平、细胞来源或高危分子亚型无关。肿瘤程序性细胞死亡配体 1 表达增加与对 odronextamab 的反应可能性增加之间存在潜在联系。类似地，临床反应与基线时 CD8 T 细胞和调节性 T 细胞水平升高之间存在趋势。我们还发现肿瘤内免疫细胞亚群在治疗过程中药效学发生了变化。最后，通过失活基因突变导致 CD20 表达丧失被确定为潜在的