XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System亲电
美好时光是电
Elektrode 16旨在容纳3至8岁的骑手，并且具有高度可调的组件使其成为成长中的骑手的理想电动自行车。座椅中的可调节性超过4英寸，Elektrode 16可以舒适地适合37英寸至55英寸的儿童。用橡胶垫的折叠钢脚踏板在Elektrode 16上提供刚性和多功能性，从而使自行车轻松地转换为平衡自行车，并简单地折叠。孩子们可以学习使用Elektrode 16作为自行车的平衡自行车，而没有电动机摩擦/阻力，然后毕业于使用fotpegs和电动机/油门。车把设计促进了直立的骑行位置，而无需损害膝盖空间，随着孩子的成长提供额外的空间，并有了普通大小的车把和座椅，父母将有能力在他们认为合适的情况下更改和定制孩子的自行车。
![电[PDF]](/simg/6\66182da4c3fb98e53853f945d277695889a31a12.webp)
电101
*其他法案所需的许可证触发IAA OGD参与者| Illustrative – some components would not apply to same project YESAA – Yukon Environmental and Socio-Economic Assessment Act / MVRMA – Mackenzie Valley Resource Management Act / MBCA – Migratory Birds Convention Act / IBWTA – International Boundary Waters Treaty Act / CPRA – Canadian Petroleum Resource Act / Offshore Accords – Canada – NS and NFLD Offshore Accords / CEPA – Canadian Environmental Protection Act / Nuppaa - Nunavut计划和项目评估法（NUPPAA）< / div>
配体构象偏差驱动 Hsp90 上表面暴露赖氨酸的对映选择性修饰
摘要：由于表面暴露的赖氨酸的固有反应性低且在整个蛋白质组中普遍存在，因此对其进行靶向共价修饰具有挑战性。优化可逆结合抑制剂 ( k inact ) 共价键形成速率的策略通常涉及提高亲电试剂的反应性，这会增加离靶修饰的风险。在这里，我们采用了一种替代方法来提高赖氨酸靶向共价 Hsp90 抑制剂的 k inact ，而不依赖于可逆结合亲电性 ( K i ) 或固有亲电性。从非共价配体开始，我们附加了一个手性、构象受限的连接体，它使芳基磺酰氟与 Hsp90 表面的 Lys58 快速且对映选择性地发生反应。共价和非共价配体/Hsp90 复合物的生化实验和高分辨率晶体结构提供了有关配体构象在观察到的对映选择性中的作用的机制见解。最后，我们展示了细胞 Hsp90 的选择性共价靶向，尽管共价配体/Hsp90 复合物同时降解，但仍会导致热休克反应延长。我们的工作突出了设计配体构象约束的潜力，可以大大加速蛋白质靶标表面远端、亲核性较差的赖氨酸的共价修饰。■ 简介共价抑制剂作为药物、细胞生物学工具和化学蛋白质组学探针具有广泛的用途。不可逆的共价修饰导致药物-靶标停留时间与靶蛋白的寿命相匹配，通常与药物清除率无关。 1、2 此外，共价抑制剂可以通过与配体结合位点内或附近的非保守亲核氨基酸反应来区分密切相关的旁系同源物。3 − 8 目标亲核试剂的选择性修饰由两步反应机制决定，其中配体的可逆结合先于共价修饰。可逆结合亲和力和最初形成的非共价复合物内共价键形成的速率 ( k inact ) 都会影响共价抑制剂的效力。9 增加 k inact 的一个明显方法是增强亲电试剂的固有反应性。这种方法的缺点是它增加了发生不良的脱靶反应的可能性。因此，共价抑制剂的优化主要依赖于最大化非共价识别元素的可逆结合亲和力。 10,11 迄今为止，快速作用、高选择性共价配体的设计主要集中在半胱氨酸上，部分原因是其高内在反应性允许使用相对不活泼的亲电试剂（例如丙烯酰胺）。12 − 14 然而，半胱氨酸是蛋白质组中最不常见的氨基酸之一，许多配体结合位点缺乏近端半胱氨酸。
