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大脑发育过程中从头和挽救嘌呤合成的时空调节
嘌呤的水平，维持真核细胞体内平衡的必需分子，受到从头和救助合成途径的坐标的调节。在胚胎中枢神经系统（CNS）中，从头途径对于满足神经茎/促生细胞（NSPC）主动扩散的要求被认为至关重要。但是，在中枢神经系统开发期间，这两种途径如何平衡或分别使用。在这项研究中，我们显示了途径利用率的动态变化，并且在胚胎阶段和产后 - 成年小鼠脑的拯救途径上更依赖于从头途径。各种嘌呤合成抑制剂在体外的药理作用以及嘌呤合成酶的表达概况表明，胚胎大脑中的NSPC主要使用从头途径。同时，小脑中的NSPC同时需要从头和打捞途径。在从头抑制剂的体内给药导致前脑皮质区域严重下降症，表明沿胚胎大脑的前后轴沿着嘌呤的嘌呤需求梯度，而背侧前脑的皮质区域比腹膜或腹膜较高的嘌呤需求更高。 这种新皮层的组织学缺陷伴随着雷帕霉素复合物1（MTORC1）/核糖体蛋白S6激酶（S6K）/S6信号传导壳的强烈下调，这是一种至关重要的途径，用于细胞代谢，生长和生存。在从头抑制剂的体内给药导致前脑皮质区域严重下降症，表明沿胚胎大脑的前后轴沿着嘌呤的嘌呤需求梯度，而背侧前脑的皮质区域比腹膜或腹膜较高的嘌呤需求更高。这种新皮层的组织学缺陷伴随着雷帕霉素复合物1（MTORC1）/核糖体蛋白S6激酶（S6K）/S6信号传导壳的强烈下调，这是一种至关重要的途径，用于细胞代谢，生长和生存。这些发现表明，嘌呤途径对MTORC1信号传导和适当脑发育的时空调节的重要性。
在DNA复制期间从模板切换中产生从头miRNA
即使对于具有极为约束的设计的microRNA（miRNA）基因，生成新基因和遗传信息的机制也是鲜为人知的。所有miRNA主要转录物都需要折叠成干循环结构，以产生与结合和拒绝其mRNA靶标结合和倒置的短基因产物（约22 nt）。虽然大量的miRNA基因是古老且高度保守的，但已证明编码完全新颖的miRNA基因的短次级结构以谱系特异性的方式出现。模板切换是一种与DNA复制相关的突变机制，可以在单个事件中引入复杂的变化并为整个发夹结构生成完美的基础配对。在这里我们表明，模板开关突变（TSM）参与了灵长类动物谱系中6,000多个合适的发夹结构的出现，以产生至少18个新的人类miRNA基因，即自从灵长类动物起源以来就已经出现的miRNA的26％。虽然该机制似乎是随机的，但TSM生成的miRNA富含内含子，可以用其宿主基因表达它们。TSM事件的高频提供了进化的原材料。比从从头创建基因创建的其他机制快的速度要快，TSM生成的miRNA可以使遗传信息的近乎静止状态和快速适应不断变化的环境。
对 S 期染色质从头组装缺陷的急性多层次反应
Jan Dreyer, 1 , 12 Giulia Ricci, 1 , 12 Jeroen van den Berg, 1 , 2 , 12 Vivek Bhardwaj, 1 , 2 Janina Funk, 1 Claire Armstrong, 3 , 4 Vincent van Batenburg, 1 , 2 Chance Sine, 3 , Michael Van den Berg, 14 . skje B. Tjeerdsma, 5 Richard Marsman, 1 Imke K. Mandemaker, 1 Simone di Sanzo, 6 Juliette Costantini, 1 Stefano G. Manzo, 2 , 7 , 8 Alva Biran, 9 Claire Burny, 6 Marcel A.T.M.van Vugt，5 Moritz vo lker-Albert，6 Anja Groth，9，10，11 Sabrina L. Spencer，3，4 Alexander van Oudenaarden，1，2和Francesca Mattiroli 1，1，13， * 1 * 1 S 3美国科罗拉多大学博尔德大学生物化学系40303，美国4 Biofrontiers Institute，科罗拉多大学博尔德大学，BOLDER，BOLDER，CO 80303，美国5研究所，荷兰市CX Amsterdam 121，1066 CX Amsterdam 8米兰米兰大学生物科学系，2013年意大利9 Novo Novo Novo Novo Novo Novo nordist Foundation Foundation for for Copenhagen，University of Copenhagen，Copenhagen 2200丹麦哥本哈根13领导联系 *通信：f.mattiroli@hubrecht.eu https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.10.023
RNA 3D结构的从头预测具有深刻的生成模型
我们提出了一种深度学习方法，可以从其核酸序列中预测RNA的3D折叠结构。我们的方法结合了自回归的深层生成模型，蒙特卡洛树搜索和得分模型，以查找和对给定RNA序列的最可能的折叠结构进行排名。我们表明，尽管可以用于训练的实验测量的结构数量较少，但在原子分辨率下，通过深度学习进行了从头学习的预测。我们通过在RNA-Puzzles预测挑战的回顾性评估中实现竞争结果来确认我们的方法的预测能力，而无需使用来自多个序列比对的结构接触信息或化学探测实验的其他数据。对最近的RNA-Puz-Zle挑战的盲目预测为“ dfold”，进一步支持了我们方法的竞争性能。
利用生成 AI 设计从头结合 CAR-T 细胞疗法
。CC-BY 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权持有者于 2024 年 11 月 25 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2024.11.25.625151 doi：bioRxiv 预印本
Generrna：从头RNA设计的生成预训练的语言模型
RNA的设计在开发RNA疫苗，核酸疗法和创新的生物技术工具中起着至关重要的作用。然而，现有技术在各种任务中都缺乏多功能性，并且经常遭受自动生成的不足。受到蛋白质和分子设计领域的大型语言模型（LLM）的显着成功的启发，我们提出了Generrna，这是RNA生成的第一个大规模的预训练模型，旨在进一步自动化RNA设计。我们的方法消除了对二级结构或其他先验知识的需求，并且能够以稳定的二级结构从头产生RNA，同时确保其与现有序列的独特性。这扩大了我们对RNA空间的探索，从而丰富了我们对RNA结构和功能的理解。此外，对于特定子任务的较小，更专业的数据集，Genernna可以微调。这种灵活性和多功能性使得具有所需特定功能或属性的RNA。在微调代内，我们成功地生成了对靶蛋白的高亲和力的新型RNA序列。genernna可以在以下存储库中免费获得：https：//github.com/pfnet-research/generrna
移动DNA充满了热点，用于基因调节的从头出现
产生新基因表达的抽象DNA突变是达尔文进化的重要原材料。新基因调控的一个潜在来源是移动DNA，有时可以通过向外指导的启动子来驱动其在基因组中插入位点附近的基因的表达。但是，我们不知道这种能力的频率有多，也不知道移动DNA可能会发展起来。在这里，我们为插入序列家族IS3解决了这些问题，这是一种简单形式的原核生物移动DNA的家族。首先，我们估计至少有30％的IS3序列向外指导的启动子。第二，我们将高通量诱变与大量平行的记者测定法相结合，以表明在我们研究的所有IS3序列中，单点突变足以创建外向启动子。我们发现，在18'607突变体IS3序列中，有5.6％的启动子活性从头出现。启动子优先出现在每个IS3序列中的出现热点。这些热点与已经存在或通过突变新创建的启动子图案重叠。启动子活动的一条通用途径是获得一个现有-35盒子下游的-10盒子，我们称之为“ shiko出现”。总体而言，我们表明移动DNA具有驱动新基因表达的高潜力。这使移动DNA非常适合其宿主有机体驯化。它还提出了有关这种潜力如何发展的有趣问题。简介
通过大规模从头计算模拟揭示相变材料的结晶机制和电子结构
相变材料 (PCM) 可以在结晶状态和非晶态之间快速可逆地切换，具有显著的光学和电子对比度。[1–3] 这些特性被广泛应用于电子非挥发性存储器 [4–7] 和纳米光子学等一系列设备中。[8–10] 在基于 PCM 的随机存取存储器 (PCRAM) 中，SET 操作通过结晶实现，RESET 通过熔融淬火非晶化实现。 可以对更复杂的操作进行编程，包括迭代 RESET 和累积 SET，对应于中间和部分结晶/非晶态，用于神经启发计算应用。[11–18] 伪二元 GeTe–Sb 2 Te 3 系列上的 Ge–Sb–Te (“GST”) 化合物 [19] 已得到广泛研究，旗舰化合物 Ge 2 Sb 2 Te 5 和 GeSb 2 Te 4 目前被用作
从头突变对非颅骨颅骨突变的颅和皮质发育的同时影响
1耶鲁大学医学院神经外科系，康涅狄格州纽黑文； 2马萨诸塞州波士顿，马萨诸塞州综合医院神经外科部； 3弗吉尼亚大学弗吉尼亚大学医学院神经外科系； 4纽约纽约纽约市兰蒙医学中心汉斯乔尔·维斯（HansjörgWyss）整形外科系； 5加州洛杉矶分校的戴维·格芬医学院人类遗传学系； 6耶鲁大学纽黑文耶鲁大学医学院整形外科手术系； 7马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院贝丝·以色列医学中心肾脏病和血管生物学研究中心医学系； 8马萨诸塞州剑桥的麻省理工学院和哈佛大学研究所； 9哈佛大学发展中心，马萨诸塞州马萨诸塞州综合医院，马萨诸塞州，马萨诸塞州
使用多个 GPT 代理进行强化学习的从头药物设计
从头药物设计是药理学中的关键问题，也是人工智能用于科学研究的一个新领域。该领域的核心挑战是在生成具有特定属性的分子的同时，还能产生广泛而多样化的候选分子。尽管 Transformer 模型和强化学习等先进技术已应用于药物设计，但它们的潜力尚未充分发挥。因此，我们提出了 MolRL-MGPT，一种具有多个 GPT 代理的强化学习算法，用于生成药物分子。为了促进分子多样性，我们鼓励代理协作寻找不同方向的理想分子。我们的算法在 GuacaMol 基准上显示出了良好的结果，并在设计针对 SARS-CoV-2 蛋白靶标的抑制剂方面表现出功效。代码可在以下位置获得：https://github.com/HXYfighter/ MolRL-MGPT 。