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重新审视血脑屏障在阿尔茨海默病中的作用：从传递到目标
选择性血脑屏障 (BBB) 和神经血管耦合的存在是中枢神经系统血管系统的两个独特特征，它们导致神经元、神经胶质细胞和血管之间有密切的关系。这导致神经退行性疾病和脑血管疾病之间存在显著的病理生理重叠。阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的神经退行性疾病，其发病机制尚待揭开，但主要在淀粉样蛋白级联假说的指导下进行探索。无论是作为神经退行性的诱因、旁观者还是后果，血管功能障碍都是 AD 病理难题的早期组成部分。这种神经血管退行性的解剖和功能基础是 BBB，它是血液和中枢神经系统之间的动态半透性界面，一直被证明存在缺陷。已证明几种分子和遗传变化会介导 AD 中的血管功能障碍和 BBB 破坏。载脂蛋白 E 的 ε 4 异构体是 AD 最强的遗传风险因子，同时也是 BBB 功能障碍的已知启动子。低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 (LRP-1)、P-糖蛋白和晚期糖基化终产物受体 (RAGE) 是 BBB 转运蛋白的例子，它们在淀粉样蛋白 β 的运输中发挥着作用，因此与 AD 的发病机制有关。目前，尚无改变这种沉重疾病自然病程的策略。这种失败可能部分归因于我们对疾病发病机制的误解以及我们无法开发出能有效输送到大脑的药物。BBB 本身可以作为靶点或治疗载体，可能代表着一种治疗机会。在这篇综述中，我们旨在探索 BBB 在 AD 发病机制中的作用，包括遗传背景，并详细说明如何在未来的治疗研究中针对它。
使用深度学习优化 5'UTR 以进行 mRNA 传递基因编辑
摘要：mRNA 疗法正在彻底改变制药行业，但仍然缺乏优化一级序列以增加表达的方法。在这里，我们使用深度学习设计 5'UTR 以实现高效的 mRNA 翻译。我们对三种细胞类型的完全或部分随机 5'UTR 文库进行多核糖体分析，发现 UTR 性能在细胞类型之间高度相关。我们在所有数据集上训练模型，并使用它们指导使用梯度下降和生成神经网络设计高性能 5'UTR。我们通过实验测试了设计的 5'UTR 与编码 megaTALTM 基因编辑酶的 mRNA，用于两种不同的基因靶标和两种不同的细胞系。我们发现设计的 5'UTR 支持强大的基因编辑活动。编辑效率与细胞类型和基因靶标相关，尽管表现最佳的 UTR 特定于一种货物和细胞类型。我们的结果突出了基于模型的序列设计用于 mRNA 疗法的潜力。引言 mRNA 疗法和疫苗提供了一种向活细胞和组织传递瞬时遗传指令的安全、有效和灵活的方法 1 。与基于质粒或 AAV 的递送相比，mRNA 具有多种优势，包括独立于编码的治疗性蛋白质的简单制造 2 、较低的免疫原性和瞬时基因表达 3,4 。因此，mRNA 技术对于快速开发针对 COVID-19 大流行的疫苗至关重要 5,6 ，目前正在开发用于蛋白质替代疗法 7,8 、再生医学 9,10 和癌症免疫疗法 11,12 等应用 13 。mRNA 平台的一个有趣用途是递送基因编辑试剂 3,14 ，因为基因编辑器的瞬时表达避免了长时间暴露带来的有害影响（例如脱靶编辑 4 ）并降低了形成抗药抗体的可能性，从而允许重复给药 15 。尽管有多种基因编辑平台，但单链紧凑酶（如 megaTALs 16）特别适合 mRNA 递送。megaTALs 是最小转录激活因子样 (TAL) 效应结构域与工程化巨核酸酶的融合。TAL 效应子将对少数基因组靶位具有内在特异性的巨核酸酶定位到单个位点，在该位点催化 DNA 双链断裂的形成，从而实现高活性和特异性 16 。由于这些特性，megaTAL 已被开发用于多种治疗相关靶点 17–19 。
辅伴侣传递 ATP 水解的能量，以引导 Hsp90 发挥定向作用
分子伴侣和热休克蛋白 Hsp90 是真核细胞中许多蛋白质复合物的一部分。Hsp90 与其辅伴侣一起负责数百种客户端的成熟。尽管已经研究了几十年，但哪些成分对于功能性复合物是必需的，以及 ATP 水解的能量如何用于实现循环操作，这一点仍然在很大程度上是未知的。在这里，我们使用单分子 FRET 来展示辅伴侣如何在 Hsp90 与客户端激酶 Ste11 相互作用期间将方向性引入其构象变化中。最有趣的是，需要三种辅伴侣将 ATP 周转与这些构象变化偶联。因此，这三种辅伴侣对于功能性循环操作都是必不可少的，这需要与能量源偶联。最后，我们的研究结果表明，在平衡状态下形成亚复合物，然后定向选择功能性复合物，可能是激酶成熟的最节能途径。
使用变形粒子进行系统性靶向癌症免疫治疗和基因传递
免疫疗法是治疗癌症的有力工具，但细胞因子和免疫剂的多效性严重限制了临床转化和安全性。为了满足这一尚未满足的需求，我们设计并表征了一种系统靶向细胞因子基因传递系统，该系统通过使用来自肿瘤靶向噬菌体的外壳蛋白对人重组腺相关病毒 DNA 进行变形衣壳化。我们发现，变形噬菌体/AAV (TPA) 颗粒比目前噬菌体衍生的载体提供更好的转基因传递，因为它能在细胞外空间更好地扩散，并改善细胞内运输。我们使用 TPA 来靶向传递编码细胞因子的转基因，用于白细胞介素 12 (IL 12 ) 以及 IL 15 和肿瘤坏死因子 α (TNF α ) 的新亚型，以进行肿瘤免疫治疗。我们的结果证明，它可以在体内对实体瘤进行选择性和有效的基因传递和免疫治疗，而不会损害健康器官。我们的变形粒子系统通过两种常用病毒的跨物种互补，为安全有效的基因传递和癌症免疫治疗提供了一种有希望的方式。
在自然对话中将我们的思想从大脑传递到大脑的共同语言空间
抽象有效的沟通取决于在不同上下文中对单词含义的相互理解。大语言模型学到的嵌入空间可以作为人类用来传达思想的共享，上下文丰富的含义的明确模型。，我们在五对癫痫患者中自发，面对面的对话中使用电皮质学记录了脑活动。我们证明了语言嵌入空间可以捕获说话者和听众之间单词神经对准的语言内容。语言内容在单词发音之前出现在说话者的大脑中，并且在单词发音后，听众的大脑中相同的语言内容在听众的大脑中迅速重新出现。这些发现建立了一个计算框架，以研究人类大脑如何在现实世界中将他们的思想传播到彼此之间。
多囊泡释放对带状突触传递感觉信息的影响
囊泡释放的统计数据决定了突触如何传递信息，但经典的独立释放泊松模型并不总是适用于视觉和听觉的最初阶段。在那里，带状突触还将感觉信号编码为由两个或多个同时释放的囊泡组成的事件。这种协调的多囊泡释放 (MVR) 对脉冲产生的影响尚不清楚。在这里，我们使用纯速率代码研究了与泊松突触相比，MVR 如何影响感觉信息的传输。我们使用了泄漏积分和激发模型，结合了实验测量的斑马鱼（两种性别）视网膜双极细胞谷氨酸能突触的释放统计数据，并将它们与假设泊松输入受限于以相同平均速率运行的模型进行了比较。我们发现 MVR 可以增加每个囊泡产生的脉冲数量，同时减少脉冲间隔和第一次脉冲的延迟。综合效应是在模拟不同大小的目标神经元的一系列条件下提高信息传输效率（每个囊泡的位数）。当触发脉冲所需的收敛较少时，MVR 在具有短时间常数和可靠突触输入的神经元中最为有利。在单个输入驱动神经元的特殊情况下，如哺乳动物的听觉系统中，当脉冲产生需要多个囊泡时，MVR 会增加信息传输。这项研究表明，与泊松统计描述的速率代码相比，MVR 对囊泡的突触前整合如何提高感官信息的传输效率。
激光与丝相互作用对定向能量沉积中热量和金属传递的影响
本研究探讨了采用原料丝的激光金属熔合。我们研究了各种工艺参数如何影响被丝和工件吸收的光束能量比例以及从原料丝到熔池的金属转移。为了进行这项研究，开发了一个跟踪自由表面变形的热流体动力学模型，以包括实心丝的进给并预测其熔化。金属吸收的光束能量比例被建模为局部表面曲率和温度的函数，考虑了多次菲涅尔反射和吸收。该模型应用于钛合金 (Ti-6Al-4V)，采用 1.07 μ m 激光器和传导模式工艺。进行了各种丝送料速率的实验以评估模型预测工艺的能力，并获得了良好的一致性。研究的不同参数是光束角位置、丝角位置、丝送料速率和光束-丝偏移。模拟结果的分析提供了对激光能量使用的详细物理理解。报告强调，热毛细和瑞利-普拉托不稳定性可能导致从连续金属传输模式向滴金属传输模式的转变。因此，抑制这些不稳定性可能允许使用更宽的工艺窗口。
线粒体靶向基因传递前沿的合理设计：最新进展和未来展望
药物输送技术的进步使得各种货物（如小分子药物、核酸和蛋白质）能够被封装，并能够靶向特定的组织和细胞类型，以提高输送效率。1-4此外，近年来，这一策略得到了进一步发展，可以控制输送载体的细胞内运输行为，以靶向特定的细胞器。5-8适当的细胞器靶向性可以增强治疗效果，并最大限度地减少不利的副作用。线粒体是亚细胞器中很有希望的靶点，因为它们通过产生三磷酸腺苷（ATP）作为能量来源、控制活性氧（ROS）和钙离子水平以及调节细胞凋亡，在细胞代谢中发挥着重要作用。9、10线粒体的这些关键功能不仅由核 DNA 而且还由线粒体 DNA（mtDNA）中编码的重要蛋白质支持。 11、12 人类的线粒体 DNA 是多拷贝、环状和双链的，编码 37 个基因；22 种转移 RNA (tRNA)、13 种对氧化磷酸化诱导的 ATP 合成至关重要的蛋白质和 2 种核糖体 RNA (rRNA)。13、14 与核 DNA 不同，线粒体 DNA 不受组蛋白包装和保护，而是与解旋酶形成类核 15，并长期暴露于线粒体产生的 ROS，因此容易受到突变的影响，这种风险会随着时间的推移而增加
代际创伤传递与大脑代谢转录组重塑和线粒体功能障碍有关
代际创伤会增加一生中患抑郁症和其他精神疾病的可能性。代际创伤传递是宫内神经发育紊乱还是早期母婴互动的结果尚不清楚。本文，我们证明怀孕期间的创伤暴露会导致小鼠后代出现社交缺陷和抑郁样行为。受创伤母亲抚养的正常幼崽表现出的行为缺陷与受创伤母亲抚养的幼崽相似。正常母亲的良好照顾并不能逆转产前创伤引起的行为，这表明存在双重压力机制，包括宫内异常和早期不良养育。行为缺陷与大脑代谢转录组的深刻变化有关。新生儿和产前遭受创伤的成年人的大脑中线粒体缺氧标志物和表观遗传修饰物 2-羟基戊二酸显著增加，表明存在线粒体功能障碍和表观遗传机制。生物信息学分析揭示了新生儿的应激和缺氧反应代谢途径，这会导致线粒体能量代谢和表观遗传过程（DNA 和染色质修饰）发生长期改变。最引人注目的是，早期补充乙酰左旋肉碱 (ALCAR) 药物干预可长期预防代际创伤引起的抑郁症。
从Covid-19疫苗传递中学习儿科辉瑞-biontech Covid-19疫苗namibia
空气污染：WHO全球空气质量指南2021•WHO SDG指标11.6.2精细颗粒物的浓度（PM2.5）； 2019年数据•谁家用空气污染数据； 2019年数据•谁空气污染数据门户； 2019年的健康影响数据•UNEP 2021：调节空气质量：对空气污染立法的首次全球评估； 2020年的数据•谁家庭能源政策存储库；数据不断更新。WASH：联合国儿童基金会：供水，卫生和卫生的联合监测计划，2022年数据•谁供水，卫生和卫生：疾病负担，2019年数据•WHO GLAAS 2021/2022周期。气候变化：IEA 2023：现代可再生能源在最终能源消耗中的份额•谁健康和气候变化国家概况•Honda等。2014•Kendrovski等。 2017 • WHO Health and Climate Change Global Survey • WHO: Alliance for Transformative Action on Climate and Health (ATACH): Country Commitments • WHO 2023: 2023 WHO review of health in nationally determined contributions and long-term strategies: health at the heart of the Paris Agreement • ATACH baselines, 2024 data Biodiversity: World Bank Group, Terrestrial and marine protected areas, 2022 data • World Population Review 2024: Deforestation rates by国家 /地区•数据来源：粮农组织2020数据。 FAO 2020：全球森林资源评估•CBD在线报告工具2024化学药品：WHO：国际健康法规核心能力分数，2023年数据•2014•Kendrovski等。2017 • WHO Health and Climate Change Global Survey • WHO: Alliance for Transformative Action on Climate and Health (ATACH): Country Commitments • WHO 2023: 2023 WHO review of health in nationally determined contributions and long-term strategies: health at the heart of the Paris Agreement • ATACH baselines, 2024 data Biodiversity: World Bank Group, Terrestrial and marine protected areas, 2022 data • World Population Review 2024: Deforestation rates by国家 /地区•数据来源：粮农组织2020数据。FAO 2020：全球森林资源评估•CBD在线报告工具2024化学药品：WHO：国际健康法规核心能力分数，2023年数据•