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通过蛋白质转运偶联靶向蛋白质重新定位
标题：通过蛋白质传输耦合作者靶向蛋白质迁移：Christine S. C. Ng，1 Aofei Liu，1 Bianxiao Cui，1 Steven M. Banik 1,2 * 1化学系，斯坦福大学，斯坦福大学，斯坦福大学，加利福尼亚州斯坦福大学，加利福尼亚州94305，美国。2 Sarafan Chem-H，斯坦福大学，加利福尼亚州斯坦福大学94305，美国。 *通讯作者。 电子邮件：sbanik@stanford.edu摘要亚细胞蛋白定位调节蛋白质功能，并且可以在癌症1和神经退行性疾病中损坏2-4。 已经注释了许多蛋白质的定位5-7，并且在药理学上相关的方法来精确重新定位以解决疾病驱动表型，这将是一种有吸引力的目标治疗方法。 分子利用班车蛋白的运输来控制靶蛋白的亚细胞定位，可以为靶向蛋白质重新定位提供相互作用的培养基疗法的途径。 为了实现这一概念，我们采用了一种定量方法来识别控制劫持蛋白质运输能力，开发梭子蛋白和配体的收集能力的特征，并证明了具有内源性定位信号的蛋白质的重新定位。 使用自定义成像分析管道，我们表明，可以通过将靶蛋白与含有足够强的本地本地定位序列的靶蛋白进行分子偶联来克服内源性定位信号。 小分子介导的FUS R495X从细胞质中固定在细胞核中，在细胞应激模型中减少了细胞应激颗粒的数量。 简介2 Sarafan Chem-H，斯坦福大学，加利福尼亚州斯坦福大学94305，美国。*通讯作者。电子邮件：sbanik@stanford.edu摘要亚细胞蛋白定位调节蛋白质功能，并且可以在癌症1和神经退行性疾病中损坏2-4。已经注释了许多蛋白质的定位5-7，并且在药理学上相关的方法来精确重新定位以解决疾病驱动表型，这将是一种有吸引力的目标治疗方法。分子利用班车蛋白的运输来控制靶蛋白的亚细胞定位，可以为靶向蛋白质重新定位提供相互作用的培养基疗法的途径。为了实现这一概念，我们采用了一种定量方法来识别控制劫持蛋白质运输能力，开发梭子蛋白和配体的收集能力的特征，并证明了具有内源性定位信号的蛋白质的重新定位。使用自定义成像分析管道，我们表明，可以通过将靶蛋白与含有足够强的本地本地定位序列的靶蛋白进行分子偶联来克服内源性定位信号。小分子介导的FUS R495X从细胞质中固定在细胞核中，在细胞应激模型中减少了细胞应激颗粒的数量。简介我们将核激素受体作为可行的班车发展，可以用靶向固定化激活分子（TRAM）来利用，以重新分布驱动疾病的突变蛋白，例如SMARCB1 Q318X，TDP43 D NLS和FUS R495X。使用CAS9介导的敲入标签，我们证明了低丰度（FOXO3A）和高丰度（FKBP12）内源性蛋白质的核富集通过分子偶联到核激素受体运输。最后，在原代神经元中，小分子介导的NMNAT1从核向轴突重新分布能够减慢轴突变性，并在药理学上模仿WLDS从小鼠到某些类型的NeuroDegeneration 8。因此，靶向蛋白质重新定位的概念可以通过相互作用重新布线来治疗疾病的方法。
针对人类 LIV1 的潜在抗体-药物偶联物...
摘要 三阴性乳腺癌（TNBC）占乳腺癌发病率的15%～20%，是唯一缺乏针对性治疗的乳腺癌亚型。文献报道LIV1在TNBC和其他实体肿瘤中高表达。这使得LIV1成为治疗TNBC的潜在靶点。本研究旨在开发用于治疗TNBC的抗LIV1抗体。本研究开发了一种新型的抗LIV1抗体Ab1120，并将其与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联以获得抗体-药物偶联物Ab1120-vcMMAE。用于Cell Counting Kit-8方法评估抗体-药物偶联物对细胞系MDA-MB 231（高LIV1表达乳腺癌细胞系）、MDA-MB-468（低LIV1表达乳腺细胞系）和293C18（LIV1阴性人胚肾细胞）的杀伤作用。通过评估治疗后肿瘤体积和体重来确定 Ab1120-vcMMAE 对 MDA-MB-231 异种移植模型的抗肿瘤作用。体外分析表明 Ab1120-vcMMAE 是 LIV1 过表达细胞系增殖的强效抑制剂。体内结果证明了其在细胞衍生的异种移植乳腺肿瘤小鼠模型中的抗肿瘤活性。本研究结果提示 Ab1120-vcMMAE 可作为 LIV1 高表达乳腺癌患者的新型治疗药物。
噻唑基连接的偶联的微孔聚合物，可增强水的吸附和光催化降解，从水中
有机染料和颜料是被排入水源的污染物的常见例子。随后，化学家搜索了新颖和有效的吸附剂，以从着色化合物中处理污水。偶联的微孔聚合物（CMP），在其他独特的优点旁边显示出高毛埃米特和柜员（BET）表面积和多孔形态，通过将染料分子摄入其大型且永久的毛孔，并在光线下消除它们，从而解决了这种挑战的情况。在本文中，我们采用了新的硫烷基链接的CMP的设计合成，其中含有bicarbazole，bi-fureenylidene和二苯甲基乙烯构建块，即：BC-TT，BF-TT和BIPE-TT CMP。对AS合成的CMP进行了所有常见的特征，包括化学，物理和光物理。除了其显着的表面区域达到522 m 2 /g和最大孔隙量（最大0.50 cm 3 /g）之外，它们还具有良好的热稳定性，具有最高值（降解温度¼460c； char tart fars yart yart yart yart yart yart hart yart hart hart hart hart¼67wt％）。更重要的是，已证明产生的聚合物具有吸附能力，并且具有若丹明B（RHB）和亚甲基蓝色（MB）染料的光催化降解。bc-tt CMP表现出最高的吸附效率，其容量为228.83 mg/g，以及MB染料摄取的最大性能（高达232.02 mg/g）。©2023 Elsevier Ltd.保留所有权利。使用这些CMP测量染料的光催化降解后，BC-TT-CMP也完全显示出催化效率的最高值，即用于RHB（速率常数：2.5 10 2 min 1）或MB染料（速率常数）（速率常数：3.5 10 2 min 1）。
用于治疗乳腺癌的抗体药物偶联物
摘要：为了实现抗肿瘤治疗的“灵丹妙药”方案，抗体-药物偶联物 (ADC) 应运而生。ADC 由靶向肿瘤特异性抗原的抗体、化学连接体和细胞毒性有效载荷组成，能够强力杀死癌细胞。随着 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 和 fam-trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 的获批，ADC 在乳腺癌中的治疗潜力备受关注。近 30 种用于乳腺癌的 ADC 正在开发中，以推动靶向治疗的发展。在这篇综述中，我们总结了 ADC 的现有和新兴药物和靶点。还总结了 ADC 的结构和发展历史。此外，还回顾了该领域面临的挑战和未来的发展方向，为使用 ADC 治疗乳腺癌的新方法提供了见解。
Immunobiochem宣布与Immunogen的多目标许可证和期权协议，以开发下一代抗体 - 药物偶联，202年7月24日
免疫原料宣布宣布与免疫原的多目标许可和期权协议，以开发下一代抗体抗体抗体 - 药物结合，2023年7月24日，2023年7月24日在加拿大的多伦多，加拿大的免疫核心公司，私人持有的生物武器公司的私人持存的生物武器公司集中在独特的肿瘤目标上，并与新颖的肿瘤定向，并宣布了一致性，并宣布了卖空，该公司宣布的卖空是一种卖空，该公司宣布的卖空，一家卖空，，卖给了五价Inc.（NASDAQ：IMGN）是抗体 - 药物缀合物（ADC）扩展领域的领导者，以推动新颖的一流ADC。该协作将将免疫原的专有连接器和有效载荷技术与针对特定靶标的免疫抗体的抗体结合在一起。作为协议的一部分，免疫原将向免疫化学支付预付费用，以换取针对针对特定未公开目标的现有抗体的独家许可。免疫化学将有资格根据预先指定的开发，监管和商业里程碑的实现来获得里程碑付款和特许权使用费。免疫原将与临床前活动的免疫化学合作，免疫机将对该计划的未来临床开发和商业化活动承担责任。免疫原还可以选择根据免疫化学进行的某些临床前工作选择其他靶标和抗体来许可。如果免疫原选择行使此选项，Immunobiochem将获得期权行使付款，免疫原将对与该计划相关的所有随后的研发承担责任。ImmunoBiochem's research and development is focused on the cancer cell secretome - the totality of proteins secreted by cancer cells - with the goal of discovering novel cancer targets in the tumor microenvironment (TME) with unique biology that can be exploited for the selective targeted delivery of potent chemotherapeutic and immunomodulatory payloads with potentiated biological therapeutics to a variety of cells within the TME, including癌细胞，支持基质和不同的免疫系统细胞。这种新的目标可以帮助克服与实体瘤异质性，大分子渗透和靶标介导的耐药机制相关的挑战。免疫方法基于这种新型的ADC和免疫刺激性抗体 - 药物结合物（ISAC），基于这种新型的癌症秘密型靶向生物学，具有在可怕的实体瘤中，包括三重阴性乳腺癌和胰腺癌。“免疫原化学对全球领先的ADC公司之一免疫原将有助于催化我们正在发展的独特科学和资产，以促进新型策略，以解决难以解决的严格实体瘤，尤其是对于缺乏常见的肿瘤靶标的患者，” Immununobiobiochem首席执行官Anton Neschadim博士说。“这种伙伴关系验证了我们的差异思维，并将使免疫化学能够大大扩展其发现平台和创新管道。” Immunogen临床开发和转化科学副总裁Eric Westin表示：“我们很高兴与Immunobiochem合作，为ADC带来了一种新颖的肿瘤靶向方法。”“本协议反映了我们致力于通过战略合作伙伴来利用富裕的IP投资组合，以进一步振兴我们的研究和发展以支持我们的管道。”
CS5001，一种新型的ROR1靶向抗体偶联物（ADC），配备了可肿瘤可裂解的β-葡萄糖醛酸连接器和吡咯苯二氮卓类（PBROBENZODIAZEPINE（PBD）PRUGS
治疗TGI％Cr CS5001，1 mg/kg，单剂量109 2/8 CS5001，0.5 mg/kg，单剂量98 0/8 0/8 CS5001，0.25 mg/kg，单剂量（1/20 mtd）60 0/8 CS5001BMK1，2.5 mg，1/8 cs5001bmk1，2.5 mg，dosd（1/8） CS5001BMK1，2.5 mg/kg，QWX3 78 0/8
环状纤维肽偶联物作为整合素...
摘要：为了研究靶向肿瘤光活化化疗的潜力，手性氟氨酸抗癌弹头，λ /δ-[ru（pH 2 phen）2（oh 2）2] 2+，通过直接的METARE和METAR均与METAR共轭含有RGD的AC-MRGDH-NH 2肽连接到含RGD的AC-MRGDH-NH 2肽。此设计提供了两个环状金属肽的两个非映异构体λ-[1] Cl 2和δ-[1] Cl 2。在黑暗中，唯一的螯合肽具有三重作用。首先，它防止其他生物分子与金属中心协调。第二，它的亲水性[1] Cl 2两亲性使其在培养基中自组装成纳米颗粒。第三，它通过与整联蛋白的强烈结合（K d =0.061μm）作为λ-[1] Cl 2与αIIIBβ3的结合）充当肿瘤靶向基序，从而导致受体介导的偶联物在体外的摄取。在A549，U87MG和PC-3人类癌细胞系和U87mg三维（3D）肿瘤球体的二维（2D）单层中的光毒性研究的机理研究表明，这种光毒性是由于光动力疗法（PDT）和光活化化疗（PACT）作用的结合，这是由活性氧的产生和肽摄取的肽产生的。最后，在皮下U87mg胶质母细胞瘤小鼠模型中的体内研究表明，注射后12小时12小时有效地在肿瘤中有效地积累了[1] Cl 2，其中绿光辐照比非核心的模拟拟态谱系复合物产生更强的肿瘤作用[2] Cl [2] Cl 2。考虑到治疗的小鼠缺乏全身毒性，这些结果表明了基于光敏的整联蛋白靶向氟苯甲酸抗癌化合物的高潜力，用于在体内治疗脑癌。
针对 ROR1 表达儿科临床前模型评估 ROR1 靶向抗体药物偶联物 (ADC) - 来自儿科临床前模型的报告
ALL-2 载体对照组 14.5 PD1 UC-961 12.4 0.9 P = 0.653 PD1 VLS-101 2.5 mg/kg 13.7 0.95 P = 1.000 PD1 VLS-101 5 mg/kg 16.1 1.12 P = 0.487 PD1 VLS-211 0.25 mg/kg 14.8 1.02 P = 0.645 PD1 VLS-211 0.5 mg/kg 12.7 0.88 P = 0.729 PD1 ALL-4 载体对照组 4.4 PD1 UC-961 4.1 0.9 P = 0.568 PD1 VLS-101 2.5 mg/kg 8.8 2 P = 0.079 PD2 VLS-101 5 毫克/千克 19.8 4.49 P = 0.061 PD2 VLS-211 0.25 毫克/千克 4.3 0.98 P = 0.659 PD1 VLS-211 0.5 毫克/千克 5 1.14 P = 0.198 PD1 ALL-7 载体对照 7.3 PD1 UC-961 7.3 1.01 P = 0.340 PD1 VLS-101 2.5 毫克/千克 21 2.88 P = 0.002 SD VLS-101 5 毫克/千克 27 3.70 P < 0.001 PR VLS-211 0.25 毫克/千克 23.4 3.21 P = 0.008 PD2 VLS-211 0.5 毫克/千克 33 4.52 P = 0.003 PD2 ALL-25 载体对照组 5.9 PD1 UC-961 6.2 1.1 P = 0.701 PD1 VLS-101 2.5 mg/kg 10.2 1.74 P = 0.009 PD1 VLS-101 5 mg/kg 16.5 1.91 P < 0.001 PD1 VLS-211 0.25 mg/kg 16.5 2.81 P = 0.039 PD2 VLS-211 0.5 mg/kg 34.3 5.85 P = 0.003 PR ALL-57 载体对照组 19.7 PD1 UC-961 20.1 1.0 P =0.752 PD1 VLS-101 2.5 mg/kg 26.2 1.33 P < 0.001 CR VLS-101 5 毫克/千克 33.2 1.68 P = 0.003 CR VLS-211 0.25 毫克/千克 25.8 1.31 P < 0.001 PD1 VLS-211 0.5 毫克/千克 49 2.48 P = 0.003 MCR ALL-82 载体对照 16.4 PD1 UC-961 15.1 0.9 P = 0.334 PD1 VLS-101 2.5 毫克/千克 13.7 0.84 P = 0.019 PD1 VLS-101 5 毫克/千克 14.2 0.87 P = 0.247 PD1 VLS-211 0.25 毫克/千克 22.8 1.39 P = 0.061 NE VLS-211 0.5 毫克/千克 32.9 2.01 P = 0.003 PD2 ALL-83 载体对照 19.0 PD1 UC-961 19.6 1.0 P = 0.468 PD1 VLS-101 2.5 毫克/千克 29.5 1.55 P < 0.001 PD1 VLS-101 5 毫克/千克 39 2.05 P = 0.002 PD2 VLS-211 0.25 毫克/千克 62.4 3.28 P = 0.004 PR VLS-211 0.5 毫克/千克 89.5 4.71 P = 0.027 MCR
癌症治疗用新型单克隆抗体药物偶联物开发过程中的业务风险缓解
摘要：最近的发展旨在通过构建抗体-药物偶联物（ADC）来延长单抗的细胞毒性作用和治疗窗口，其中靶向部分是与剧毒药物连接的单抗。根据去年年中的一份报告，2016 年全球 ADC 市场规模为 13.87 亿美元，2022 年将达到 78.2 亿美元。预计到 2030 年将增至 131.5 亿美元。关键点之一是任何取代基与单抗功能团的连接。提高对癌细胞的疗效，高细胞毒性分子（弹头）是生物连接的。连接由不同类型的接头完成，或者正在努力添加基于生物聚合物的纳米颗粒，包括化疗药物。最近，ADC 技术与纳米医学的结合开辟了一条新途径。为了充实这一复杂发展的科学知识，我们的目标是撰写一篇概述文章，对 ADC 进行基本介绍，描述治疗领域和市场的当前和未来机遇。通过这种方法，我们展示了哪些发展方向与治疗领域和市场潜力相关。降低业务风险的机会作为新的发展原则提出。