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使用高效无克隆 CRISPR/Cas9 系统对克氏锥虫中假定的 cAMP 和 Ca2+ 调节蛋白进行基因编辑
摘要 克氏锥虫是恰加斯病的病原体，在其生命周期中必须适应各种环境条件。对这些变化的适应由信号通路介导，这些信号通路协调细胞对新环境的反应。环磷酸腺苷 (cAMP) 和钙 (Ca 2+ ) 信号通路调节此寄生虫中的关键细胞过程，例如分化、渗透调节、宿主细胞侵袭和细胞生物能量学。尽管 CRISPR/Cas9 技术的使用促使人们利用反向遗传学方法对克氏锥虫进行功能分析，但仍有必要扩展此寄生虫的基因组编辑工具箱，例如进行多基因分析。在这里，我们使用了一种有效的 T7RNAP/Cas9 策略来标记和删除三个预测参与 cAMP 和 Ca 2+ 信号通路的基因：假定的 Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶 ( CAMK )、鞭毛成员 6 ( FLAM6 ) 和环核苷酸结合域/C2 结构域含蛋白 ( CC2CP )。我们内源性地标记了这三个基因并确定了标记蛋白的亚细胞定位。此外，用于敲除这些基因的策略使我们推测 TcCC2CP 是克氏锥虫上鞭毛体中的必需基因。我们的研究结果将为未来研究这些蛋白质在克氏锥虫中的作用开辟新的途径。
P1噬菌体实现CRISPR-Cas9对福氏志贺氏菌的抗菌活性
摘要：成簇的、规则间隔的、短回文重复序列 (CRISPR) 和 Cas9 RNA 引导核酸酶的发现为选择性杀死特定种群或物种的细菌提供了前所未有的机会。然而，由于 cas 9 基因构建体无法高效地递送到细菌细胞中，因此 CRISPR-Cas9 在体内清除细菌感染的应用受到了阻碍。在这里，我们使用广宿主范围的 P1 衍生噬菌粒将 CRISPR-Cas9 染色体靶向系统递送到大肠杆菌和引起痢疾的福氏志贺氏菌中，以实现对目标细菌细胞的 DNA 序列特异性杀死。我们表明，辅助 P1 噬菌体 DNA 包装位点 (pac) 的基因改造可显著提高包装噬菌粒的纯度，并改善 Cas9 介导的福氏志贺氏菌细胞的杀灭作用。我们进一步证明，P1 噬菌体颗粒可以使用斑马鱼幼虫感染模型将染色体靶向 cas9 噬菌粒递送到 S. flexneri 体内，从而显著减少细菌负荷并促进宿主存活。我们的研究强调了将基于 P1 噬菌体的递送与 CRISPR 染色体靶向系统相结合以实现 DNA 序列特异性细胞致死率和有效清除细菌感染的潜力。关键词：福氏志贺氏菌、P1 噬菌体、CRISPR-Cas9、抗菌、噬菌粒 ■ 简介
罗氏集团研发管线
RG6330 divarasib 单药治疗 + 联合治疗 实体瘤 RG6344 BRAF 抑制剂 (3) 实体瘤 RG6411 - 实体瘤 RG6440 抗潜伏 TGF- β1 (SOF10) 实体瘤 RG6457 WRN 共价抑制剂 实体瘤 RG6468 - 实体瘤 RG6524 DLL3 三特异性实体瘤 RG6537 AR 降解剂 mCRPC RG6538 1 P-BCMA-ALLO1 血红素肿瘤 RG6540 1 P-CD19 x CD20 - ALLO1 血红素肿瘤 RG6596 2 HER2 TKI HER2+ BC RG6614 USP1 抑制剂 实体瘤 RG6648 5 cMET ADC 实体瘤 RG7827 FAP-4-1BBL 联合治疗 实体瘤 RG7828 Lunsumio 单药治疗 +组合血红素肿瘤RGXXXX**CDK4/2i (RGT-419B) (HR+)乳腺癌
在帕金森氏病中作为药物运动
摘要帕金森氏病（PD）是一种无法治愈且进行性的神经系统疾病，导致有害运动和非运动后果。目前，没有药理学剂可以防止PD进化或进展，而药理学症状治疗对某些领域的影响有限，并引起副作用。鉴定预防，缓慢，停止或减轻疾病的干预措施是关键的。运动是安全的，代表了PD康复的基石，但是运动可能具有更基本的利益，可以改变临床实践。在PD中，现有的知识库支持（1）防止疾病的保护性生活方式因素（即预防原发性预防），（2）潜在的疾病修饰疗法（即，预防疾病）和（3）有效的症状治疗（即预防第三次预防）。基于当前的证据，提出了范式转移，指出应在早期疾病阶段将运动作为医学分别为医学，并与常规的医疗一起。
阿尔茨海默氏病
阿尔茨海默氏病（AD）是21世纪的重大公共卫生挑战。本文深入研究了AD的神经退行性复杂性，突出了认知能力下降，记忆力障碍和社会负担。从机械上讲，讨论了蛋白质错误折叠，淀粉样蛋白β（Aβ）途径异常和遗传/环境因素。剖析了关键淀粉样假说，重点是β聚集在突触功能障碍和神经变性中的作用。评论展示了有希望的治疗策略，包括抗淀粉样抗体和靶向Aβ产生的β /γ-分泌酶抑制剂。值得注意的是，FDA-批准的lecanemab表示突破，疾病的进展减慢。强调了抗TAU疗法的出现，以解决晚期干预。tau聚集阻滞剂和抗TAU抗体提供了针对细胞内TAU病理学的潜力。评论强调了揭示AD秘密的合作努力，并为保存记忆铺平了道路。
威尔逊氏病的经济负担：系统评价
1. 欧洲肝病研究协会。J Hepatol；56:671-685。2. Liu 等人。难治性罕见疾病研究。2017 年；6(4):249–255。3. 美国国家罕见疾病组织。2018 年。https://rarediseases.org/rare-diseases/wilson-disease/#therapies。访问日期：2023 年 9 月 28 日。4. Page 等人。BMJ。2021 年；372:n71。5. Robin 等人。Clin Res Hepatol Gastroenterol。2022 年；46(10):101992。6. Robin 等人。Value Health。2022 年；25(12):S224。7. Rustgi 等人。Hepatol Commun。 2022 年； 6（2）：389-398。 8. 李等人。安·赫帕托尔。 2021 年； 25:100362。 9. 瓦勒等人。重视健康。 2019； 22：S587。 10.李等人。胃肠病。 2021 年； 160(6)：S-819-S-820。 11.西洛夫等人。胃肠道代表 (Oxf)。 2021 年； 9（1）：38-48。 12.李等人。美国胃肠病学杂志。 2020； 115：S526-S527。 13.克罗纳等人。胃肠病。 2020； 158(6)：S-1388。 14. Haq 等人。肝病学。2019；70(S1):1172A-1173A。15. Golikov 等人。肝病学。2018；68(S1):52A。16. Kröner 等人。胃肠病学。2017；152(5):S-1063。17. Baeg 等人。肝病学。2015 62(S1):1237A-1238A。
本氏烟羟化酶亚家族
图 1 本研究针对的四种脯氨酰-4-羟化酶-4 ( NbP4H4 ) 基因、用于靶向它们的 gRNA 以及显示关键元素的二元载体 pBV113 的一部分的示意图。基因以示意图形式绘制，左下图中扩大了前三个外显子（框）和内含子（虚线），以显示八个 gRNA 的靶位。G3（红色）靶向所有四个基因，而其他七个基因（G1、G2、G5 和 G6 为绿色，表示它们未用于稳定转化实验，G4 为蓝色，G7 为粉色，G8 为橙色）则特定于 NbP4H4_1 和 NbP4H4_2 。右下图显示了二元载体 pBV113 的一部分，其中显示了 NbP4H4_1 中 gRNA 位点周围的关键元素。包含 G3 的编辑盒由黄叶卷曲病毒 (CmYLCV) 启动子驱动，并插入二元载体的 SapI 位点。处理系统包括 Csy4 位点以及优化的 gRNA 支架 (osgRNA)