图 8 LHY1 和 bHLH28 在 SNC1 表达调控中的作用。(a)来自 DAP-seq 数据库的 SNC1 基因座中两个转录因子 LHY1 和 bHLH28 的结合。这是从浏览器图像中重新绘制的。结合用彩色块表示,高度代表检测到的结合水平。(b)野生型或 bon1 中突变体 bhlh28 和 lhy1 的生长表型。植物在 22°C 下 16 小时/8 小时光照下生长。(c)通过定量实时聚合酶链反应 (qRT-PCR) 测定 bhlh28 和 lhy1 单突变体和双突变体与 bon1 的相对 SNC1 表达。肌动蛋白被用作参考基因,并将表达水平与 Col-0 进行比较。显示的是三次生物学重复的平均值,误差线表示标准差。不同字母表示基因型之间的统计学显著差异(p < 0.05,学生 t 检验)。(d)LHY1-GFP 和 bHLH28-GFP 与 SNC1 启动子区的染色质免疫沉淀 (ChIP)-qPCR 分析。分别在“A”位点和“B”位点(如 a 所示)检测到 LHY1-GFP 和 bHLH28-GFP 的结合。显示了两个独立生物学重复的数据。“N”位点(如 a 所示)是 SNC1 基因体上的一个区域,在 DAP-seq 数据库中未检测到 LHY1 或 bHLH28 的结合信号。“GFP”是用抗 GFP 抗体孵育的样品,“NoAb”是不含抗 GFP 抗体的样品。不同字母表示通过单因素方差分析(ANOVA)得出的基因型间统计学差异具有显著性(p < 0.05)[彩色图可在 wileyonlinelibrary.com 上查看]
全面了解神经退行性疾病不同阶段所涉及的病理机制是预防和改善疾病治疗的关键。患病大脑中的基因表达改变是有关受病理影响的生物过程的潜在信息来源。在这项工作中,我们对被诊断为阿尔茨海默病 (AD) 或进行性核上性麻痹 (PSP) 的人类患者与淀粉样变性和 tau 蛋白病的动物模型大脑中的基因表达改变进行了系统比较。使用系统生物学方法揭示与基因表达改变相关的生物过程,我们可以精确地指出与 tau 蛋白病/PSP 和淀粉样变性/AD 更密切相关的过程。我们发现与免疫炎症反应相关的基因表达改变在年轻人中占主导地位,而与突触传递相关的基因表达改变主要在老年 AD 患者中观察到。然而,在 PSP 中,与免疫炎症反应和突触传递相关的变化重叠。在 AD 和 PSP 大脑中观察到的这两种不同模式分别在淀粉样变性和 tau 蛋白病的动物模型中得到了很好的再现。此外,在 AD 中,而不是在 PSP 或动物模型中,与 RNA 剪接相关的基因表达改变非常普遍,而与髓鞘形成相关的基因表达改变在 AD 和 PSP 中都很丰富,但在动物模型中却没有。最后,我们在细胞类型特异性共表达模块中确定了 12 个 AD 和 4 个 PSP 遗传风险因素,从而有助于揭示这些基因在发病机制中的可能作用。总之,这项工作有助于揭示受淀粉样蛋白和 tau 病理影响的潜在生物学过程以及它们如何导致 AD 和 PSP 的发病机制。
自闭症风险基因共表达的转录模式集中于已建立的和新的神经发育特征 Calwing Liao 1,2 , Mariana Moyses-Oliveira 3,4,5 , Celine EF De Esch 3,4,5 , Riya Bhavsar 3,4,5 , Xander Nuttle 3,4,5 , Aiqun Li 6,7,8,9,10 , Alex Yu 6,7,8 , Nicholas D. Burt 3,4,5 , Serkan Erdin 3,4,5 , Jack M. Fu 3,4,5 , Minghui Wang 6,7,8 , Theodore Morley 11 , Lide Han 11 , CommonMind Consortium, Patrick A. Dion 2 , Guy A. Rouleau 1,2 , Bin Zhang 6,7,8 , Kristen J. Brennand 6,7,8,9,10,12,Michael E. Talkowski 3,4,5,Douglas M. Ruderfer 11,13,* 1. 加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学人类遗传学系。2. 加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学蒙特利尔神经病学研究所医院。3. 美国马萨诸塞州波士顿市麻省总医院基因组医学中心 02114。4. 美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所医学和群体遗传学项目 02142。5. 美国马萨诸塞州波士顿市麻省总医院和哈佛医学院神经病学系 02114。6. 美国纽约州纽约西奈山伊坎医学院遗传学和基因组科学系 10029。 7. 西奈山转化疾病模型中心,伊坎西奈山医学院,纽约州纽约市 10029,美国。8. 伊坎西奈山医学院,伊坎数据科学与基因组技术研究所,纽约州纽约市 10029,美国。9. 纳什家族神经科学系,伊坎西奈山医学院,纽约州纽约市 10029,美国。10. 弗里德曼脑研究所,伊坎西奈山医学院,纽约州纽约市 10029,美国。 11. 范德堡大学医学中心范德堡遗传研究所医学系遗传医学分部,1211 Medical Center Dr. Nashville, TN 37232 USA 12. 耶鲁大学精神病学系,纽黑文,CT 06511 USA 13. 范德堡大学医学中心生物医学信息学系和精神病学和行为科学系,1211 Medical Center Dr. Nashville, TN 37232 USA *通讯作者:Douglas M. Ruderfer ( douglas@ruderfer@vanderbilt.edu ) 摘要 自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种高度遗传的神经发育障碍,其特征是社交互动和沟通障碍。许多基因中蛋白质功能的改变变异已被证明会增加 ASD 风险;然而,了解如此多基因之间的生物学趋同一直很困难。在这里,我们证明人类死后脑样本 (N=993) 的共表达模式与神经元细胞模型中 15 个神经发育基因的 CRISPR 扰动(基因编辑、干扰和激活)的转录结果显着相关。我们发现在 70 个 ASD 风险基因中,存在显着的组织特异性转录趋同,这涉及突触通路。我们进一步表明,收敛程度与测序研究中与 ASD 的关联水平(rho = -0.14,P = 4.75x10 -63)以及尸检 ASD 大脑转录研究中的差异表达(rho = -0.22,P = 3.62x10 -41)显着相关。在去除与 ASD 关联证据最少的基因后,剩余的正收敛基因不耐受突变,编码长度较短,并且富含有提示对 ASD 有贡献的证据的基因。这些结果表明,利用收敛共表达可以识别新的 ASD 风险基因,这些基因更有可能被低估,因此被当前的大规模测序研究遗漏。这项工作最终提供了一种功能代理 CRISPR 扰动的简单方法,展示了已知 ASD 风险基因之间显着的上下文特异性转录收敛,并提出了几个新的 ASD 风险基因候选物。简介自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种高度遗传的神经精神疾病,人口患病率约为 1% 1 。测序研究表明,与对照组相比,病例组中罕见的有害变异过多,导致数十种基因导致 ASD 风险 2–5 。这些发现突触功能、染色质和转录调控等 ASD 生物学途径 2,3 是与自闭症有关的。转录组学研究提供了特发性 ASD 患者死后大脑中突触基因下调以及免疫基因上调的证据 6,7 。最近,PsychENCODE 联盟在一组更大的死后人类大脑样本中证实了这些结果染色质和转录调控 2,3。转录组学研究提供了特发性自闭症患者死后大脑中突触基因下调以及免疫基因上调的证据 6,7。最近,PsychENCODE 联盟在一组更大的死后人类大脑中证实了这些结果染色质和转录调控 2,3。转录组学研究提供了特发性自闭症患者死后大脑中突触基因下调以及免疫基因上调的证据 6,7。最近,PsychENCODE 联盟在一组更大的死后人类大脑中证实了这些结果
抽象理解导致疾病发作和进展的因果过程对于发展新型疗法至关重要。尽管反式 - 作用表达定量性状基因座(反式-EQTL)可以直接揭示由疾病变体调节的细胞过程,但由于其小效应大小,检测反式eqtls仍然具有挑战性。在这里,我们分析了来自226至710个个体的六种血细胞类型的基因表达和基因型数据。我们使用从基因表达数据中推断出使用五种方法的共表达模块作为反式-EQTL分析中的特征来限制多重测试并提高可解释性。除了复制三个已建立的关联外,我们还发现了SLC39A8附近的一种新颖的反式 - EQTL,它调节了LPS刺激的单核细胞中的金属硫蛋白基因模块。有趣的是,这种效应是由瞬态顺式-EQTL介导的,仅在早期LPS响应中存在,并且在反式效应出现之前就丢失了。我们的分析重点介绍了共表达与功能富集分析的结合如何改善当应用于新兴细胞类型特异性数据集时,可以改善反式-EQTL的识别和优先级。
摘要。白粉病(Blumeria graminis f. sp. Tritici,(Bgt))是一种世界范围内重要的小麦(Triticum aestivum)真菌叶面病害,造成严重的产量损失。因此,开发抗性基因和解剖抗性机制将有利于小麦育种。Bgt 抗性基因 PmAS846 被转移到来自 Triticum dicoccoides 的六倍体小麦品系 N9134 中,它仍然是最有效的抗性基因之一。在这里,通过 RNA 测序,我们与模拟感染植物相比,在小麦 -Bgt 相互作用中使用成对比较和加权基因共表达网络分析鉴定了三个共表达的基因模块。应激特异性模块的中心基因显著富集在剪接体、吞噬体、mRNA 监视途径、内质网中的蛋白质加工和内吞作用中。选取位于5BL染色体上的诱导模块基因构建蛋白质相互作用网络,预测其中关键的枢纽节点蛋白包括Hsp70、DEAD/DEAH盒RNA解旋酶PRH75、延长因子EF-2、细胞分裂周期5、ARF鸟嘌呤核苷酸交换因子GNOM-like、蛋白磷酸酶2C 70蛋白,并与RLP37、RPP13、RPS2类似物等多个抗病蛋白发生相互作用。基因本体富集结果表明,小麦在Bgt胁迫下可以通过mRNA转录机制激活结合功能基因。其中,GNOM-like、PP2C isoform X1和跨膜9超家族成员9被定位到距离为4.8 Mb的PmAS846基因片段上。该研究为深入理解抗病机制及克隆抗病基因PmAS846奠定了基础。
研究最多的二级神经组织者是地缘组织者,该组织者位于神经管的中脑过渡中,并控制前后脑前后和中脑区域化。OTX2和GBX2表达式对于定位组织者和诱导FGF8的分子相互作用的建立是基本的。我们在这里提出的证据表明OTX2和GBX2在地峡区域具有重叠的表达。该区域是诱导FGF8表达的横向结构域。地峡中产生的FGF8蛋白稳定并上调GBX2表达,从而下调OTX2表达。GBX2/OTX2极限的电感效应保持FGF8表达稳定,因此在PAX2,EN1,2和WNT1的表达中保持了积极的作用。Q 2001 Elsevier Science Ireland Ltd.保留所有权利。Q 2001 Elsevier Science Ireland Ltd.保留所有权利。