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冷漠背后的大脑机制
摘要 过去几十年来，人们对神经精神综合征冷漠症的兴趣日益浓厚，冷漠症被定义为动力丧失，表现为目标导向行为的减少。冷漠症在各种神经和精神疾病中频繁发生，对生活质量产生重大影响。冷漠症还与特定内侧额叶皮层和皮层下结构的神经影像学变化始终相关，这表明，无论导致冷漠症的疾病是什么，其发展都可能源于一种共同的系统级机制的破坏。随着人们对冷漠症临床重要性的认识不断提高，人们在理解人类和动物的正常动机行为方面也取得了重大进展。这些发展发生在几个不同的概念层面，从将神经结构和神经调节系统与动机行为的特定方面联系起来的工作，到旨在将这些发现统一在正常目标导向行为框架内的高阶计算模型。在这篇综述中，我们基于对正常动机行为的当前理解，制定了一个理解病理性冷漠的概念框架。我们首先介绍动机行为的著名理论——动机行为通常涉及一系列需要长期维持的目标行动。接下来，我们概述了在动物模型中破坏这些过程的行为影响，强调了这些操作对动机行为不同组成部分的具体影响。最后，我们将这些发现与临床冷漠联系起来，证明了这项基础神经科学工作与来自该综合症患者研究的新行为和生理证据之间的同源性。
冷漠与动机：生物学基础和药物治疗
冷漠是一种与功能性不佳结果相关的残疾综合征，在广泛的神经和精神病学结合中很常见。目前，尚无针对该疾病的既定疗法，迫切需要安全有效的治疗方法。在理解人类和动物的动机和目标指导行为方面的进步已经揭示了有助于冷情的认知和神经生物学机械主义，为新疗法的发展提供了重要的基础。在这里，我们回顾了冷漠和动机的认知成分，神经回路和药理学，强调了共享经诊断机制的融合证据。尽管尚未获得任何药理治疗，但我们总结了迄今为止现有和新颖的化合物的三种培训，并确定了几位有前途的候选人临床使用以及未来药物开发的途径。
与脑小血管疾病有关的冷漠研究的进步
脑小血管疾病（CSVD）与一系列临床，成像和病理综合征有关，这些综合征是由影响小动脉的各种病因及其微动脉，毛细血管，微毛细血管和大脑中小静脉的远端分支（1）。CSVD是一种与年龄增长有关的脑血管疾病，其特征是阴险的发作和缓慢的进展。Imaging markers of CSVD include recent small subcortical infarct (RSSI), lacune of presumed vascular origin, white matter hyperintensity of presumed vascular origin (WMH), perivascular space (PVS), cerebral microbleed (CMB), cortical superficial siderosis (cSS), brain atrophy, cortical cerebral microinfarct （CMI）和偶然DWI阳性病变（2）。CSVD的临床表现高度异质，包括认知功能障碍，步态障碍，情感障碍和发汗等症状。
帕金森病的冷漠症进展与脑萎缩和白质损伤有关
我们使用了 445 名参与者的 T1 加权磁共振成像 (MRI) 和临床数据。冷漠症是运动障碍协会统一帕金森病评定量表 (MDS-UPDRS) 第 I 部分的一部分进行评估的。我们应用基于变形的形态测量 (DBM) 来量化灰质萎缩，并使用脑组织分割 (BISON) 算法从 T1 加权图像中分割出 WMH。使用线性回归模型，我们进行了横断面分析，以确定基线脑测量值 (DBM 和 WMH) 与冷漠严重程度之间的关联。纵向分析利用线性混合效应模型来调查基线脑测量值是否与未来的冷漠症随时间进展有关，其中考虑了年龄、性别、运动伪影、Hoehn 和 Yahr 分期、左旋多巴等效日剂量 (LEDD)、颅内总容量 (TIV) 和基线冷漠等协变量。我们进行了基于假设和探索性的分析，以确认文献中先前报告的结果并探索潜在的新关联。
全球变暖可能会对军队产生冷漠影响
优势。拿破仑在俄罗斯的灾难性冬季运动立即成为前者的一个例子，而美国革命战争则提供了后者的例子。In his splendid, Pulitzer Prize-winning biography of John Adams, David McCullough recounts how the Colonial army mounted an expedition during the winter of 1775–76 to take cannons captured by Ethan Allen at Fort Ticonderoga on Lake Champlain and “haul the great guns back over the snow-covered Berkshire Mountains all the way to Boston, a task many had thought impossible.” 2然而，到3月初，乔治·华盛顿将军的士兵将枪支定位在多切斯特山上，“看着波士顿港和英国舰队，不久就以无知的失败而驶离，并戴上了波士顿。将大炮带到波士顿是“几乎难以想象的大胆和困难的一项壮举，具有讽刺意味的是，只有由于冬天的严重性而使枪支被拖到雪橇上的雪地上。”严峻的冬季标志着革命战争的初期。接下来的冬天，华盛顿越过特拉华河，在特伦顿战役中驾驶雪橇和雪，让黑森人感到惊讶。伊曼纽尔·列伊兹（Emanuel Leutze）的著名画作描绘了华盛顿的男人在冰冻的特拉华州推着冰块，今天很少冻结。之后的冬天，华盛顿的士兵在福奇山谷遭受了磨难，成为一支更自信的军队。托马斯·潘恩（Thomas Paine）从字面上和隐喻上写道：“这些时代是尝试男人的灵魂所有人类的努力都取决于气候的替代，其中包括战争。夏季士兵和阳光爱国者将从他的国家服务中缩减。”众所周知，革命战争发生在一个被称为“小冰河时代”的气候时代，这是公元1350年，冬季的平均温度突然变成了北大西洋地区的冷却器，并持续了大约500年最近的证据表明，未来北大西洋地区突然冷却的可能性。避免在寒冷时被夏季士兵抓住，他们
精神分裂症中奖励的自适应编码，其随着时间的变化和与冷漠的关系
奖励的自适应编码是神经元对可用补偿背景的反应的过程。较高的奖励会导致更强的大脑反应，但是响应的增加取决于可用奖励的范围。在狭窄范围内观察到更陡峭的增加，并且在更广泛的范围内逐渐逐渐增加。在精神分裂症中，自适应编码似乎在不同领域，尤其是在奖励领域中受到影响。在这里，我们测试了大量精神分裂症患者（n = 86）和对照组（n = 66）的奖励的自适应编码。我们评估了：（i）自适应编码缺陷和症状之间的关联； （ii）缺陷的纵向稳定性（相同的任务相同3个月）； （iii）两个实验部位之间结果的稳定性。我们使用功能性MRI和货币激励延迟任务来评估参与者对两个不同的奖励范围的适应：狭窄范围和广泛范围。我们使用利率分析来评估纹状体和视觉区域内的适应性。患者和对照受试者接受了全面的人口统计和临床评估。我们发现患者的自适应编码降低，在狭窄的奖励范围内，相对于对照参与者，纹状体但没有视觉区域的奖励范围降低。在两个研究地点都观察到了这种模式。进行重新测试后，患者增加了狭窄的斜率，显示了改善的自适应编码，而对照受试者则略微降低了它们。在重新测试时，狭窄范围内斜坡过高的患者也显示出更高水平的负症状。我们的数据证实了精神分裂症奖励适应的缺陷，并揭示了患者实践的影响，从而改善了改善，重新测试时坡度较高。但是，在某些患者中，由于大脑反应的早期饱和，坡度过高可能导致更大的奖励可区分性。一起，在新的（第一次接触，适应不足）和更熟悉的（重新测试，过度适应）情况下丧失奖励表示的损失可能会导致精神分裂症的多种动机症状。
使用扩散 MRI 多室模型和纤维束测量技术对老年抑郁症和冷漠症患者进行大脑微结构评估
晚年抑郁症 (LLD) 很常见，会导致残疾，并使患痴呆症的风险加倍。冷漠症可能会造成认知能力下降的额外风险，但对其病理生理学的了解尚不清楚。虽然已经使用扩散张量成像 (DTI) 评估了白质 (WM) 的改变，但该模型不能准确地表示 WM 的微观结构。我们假设更复杂的多室模型将提供 LLD 和冷漠症的新生物标志物。研究纳入了 56 名个体（LLD n = 35，26 名女性，75.2 ± 6.4 岁，冷漠评估量表得分（41.8 ± 8.7）和健康对照者，n = 21，16 名女性，74.7 ± 5.2 岁）。在本文中，我们通过沿纤维束直接插入微观结构指标，采用基于纤维束的方法来研究 LLD 和冷漠症的新型扩散模型生物标志物。我们进行了多元统计分析，并结合主成分分析来降维数据。然后，我们通过展示文献中经典报道的 LDD 修改，同时报告 LLD 中冷漠的生物学基础的新结果，测试了我们框架的实用性。最后，我们旨在研究冷漠与不同纤维束中微观结构之间的关系。我们的研究表明，新的纤维束，如纹状体运动前束，可能与 LLD 和冷漠有关，这为重度抑郁症中的冷漠机制带来了新的启示。我们还发现了 5 个不同束的扩散 MRI 指标的统计变化，这些变化此前曾在严重认知障碍痴呆症中报告过，这表明这些束之间的这些改变都与动机和认知有关，可能解释了冷漠如何成为退行性疾病的前驱阶段。
独特的结构性大脑回路表明躁郁症患者的情绪和冷漠特征
a 美国佐治亚州立大学心理学系 b 挪威奥斯陆大学临床医学研究所 NORMENT c 挪威奥斯陆大学心理学系 d 挪威奥斯陆 Diakonhjemmet 医院精神病学系 e 瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡医学院精神病学研究中心临床神经科学系 f 美国新墨西哥大学电气与计算机工程系 g 美国心智研究网络和洛夫莱斯生物医学与环境研究所 h 美国佐治亚州立大学、佐治亚理工学院、埃默里大学三机构神经影像与数据科学转化研究中心 (TReNDS) i 挪威奥斯陆大学医院精神健康和成瘾科