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2025; 21(4): 1545-1565. doi: 10.7150/ijbs.102079 研究论文高剂量抗坏血酸表现出抗增殖和抗侵袭作用，取决于
子宫内膜癌 (EC) 是最常见的妇科恶性肿瘤，通常以 PTEN 缺失、AKT/mTOR 通路激活为特征，对于复发和晚期患者有效治疗选择有限。高剂量抗坏血酸或与其他化疗药物联合使用在体内和体外均显示出强大的抗肿瘤作用。在本研究中，高剂量抗坏血酸显着抑制细胞增殖和侵袭，增加细胞应激和 DNA 损伤，并诱导 EC 细胞的细胞周期停滞和细胞凋亡。口服或腹膜内注射高剂量抗坏血酸 4 周可有效抑制 LKB1 fl/fl p53 fl/fl 小鼠 EC 模型中的肿瘤生长，且腹膜内注射比口服更有效。N-乙酰半胱氨酸部分逆转了抗坏血酸在 EC 细胞中的抗肿瘤作用和 LKB1 fl/fl p53 fl/fl 小鼠的肿瘤生长。通过 shRNA 敲低 PTEN 降低了 EC 细胞对抗坏血酸的抗肿瘤敏感性，而通过 Ipatasertib 抑制 AKT/mTOR 通路则显著增强了抗坏血酸在 EC 细胞中的抗肿瘤活性。与单独使用任一药物相比，抗坏血酸与紫杉醇联合使用可协同抑制 LKB1 fl/fl p53 fl/fl 小鼠中的肿瘤生长。总体而言，高剂量抗坏血酸部分通过 PTEN/AKT/mTOR 和细胞应激通路表现出抗肿瘤活性，并且在 EC 中与紫杉醇联合使用时这些抗肿瘤作用增强。抗坏血酸与紫杉醇联合使用的临床试验值得在 EC 患者中进一步研究。
OSE Immunotherapeutics 将推出抗 IL-7R Lusvertikimab 第 2 阶段研究
- 演讲编号：OP36 - 会议名称：IBD 及其他领域的可持续性 - 会议 10：IBD 中的热门话题 - 会议日期：22/02/25；会议时间：08:30 - 10:50；演讲时间：10:10 - 10:20 - 会议厅：全体会议厅 / B 厅 OSE Immunotherapeutics 首席执行官 Nicolas Poirier 表示：“我们很高兴在大会上首次展示溃疡性结肠炎诱导研究的临床疗效和安全性数据。这一享有盛誉的科学会议汇集了世界顶尖的炎症性肠病 (IBD) 专家。Lusvertikimab 是一种纯白细胞介素 7 受体拮抗剂 mAb，可专门阻断 IL-7，具有差异化的作用机制和良好的耐受性。我们相信 Lusvertikimab 在 IBD 领域具有独特的优势，同时还具有治疗更广泛的慢性炎症和自身免疫性疾病的潜力。”
当人们试图退出抗精神病药时，什么有用和无益：一项国际调查
摘要目的：抗精神病药仍然是对被诊断患有精神病患者的一线治疗方法，尽管有吸引力的作用导致许多人阻止其药物。许多人在没有处方者的支持的情况下停下来，他们可能会害怕复发。这项研究的目的是从接受抗精神病药的角度更好地了解从抗精神病药中退出的过程。设计：在线调查。方法：一项国际在线调查引起了有关抽奖前计划（560）的定量反应，以及从撤回抗精神病药（443）时对什么有用和无情的定性回答（443）。回答来自29个国家 /地区的抗精神病药用户。结果：中断之前，百分之四十七没有咨询他们的精神病患者。只有40％的准备工作，最常见的是制定计划，收集信息并告知家人。最常见的有用的方面的重点是放弃药物的好处（包括结束不良反应和更活跃），有关戒断症状的信息以及如何安全地吸引，缓慢退出以及从心理学家，辅导员，辅导员，心理治疗师那里得到支持。最常见的无助因素是精神科医生/医生，主要是因为他们缺乏知识，拒绝支持患者的意愿以及威胁或使用胁迫。结论：基于证据的，尊重的，协作的要求，对患者对不良影响和撤回的担忧可能会降低复发率，
EIF4E抑制作用表现出抗肿瘤活性并重新...
图3。RBX-6610与KRAS抑制剂协同在KRASG12C NSCLC模型中引起肿瘤消退。a）NCI-H358异种移植肿瘤生长曲线，每天口服Sotorasib，RBX-6610和RBX-6610以及Sotorasib。b）单个小鼠的肿瘤体积变化百分比。虚线表示：进行性疾病>+20％，稳定疾病<+20％和> -30％，部分反应<-30％。c）Sotorasib与两个RBX-6610浓度组合的协同组合指数评分。Bliss和HSA（最高单位代理）组合索引分数，其中> 0是协同作用，= 0是加性的，<0是拮抗的。Huang等人的方法，Sci Rep 12，12984（2022）。 d）NCI-H358异种移植小鼠的总生存曲线。 垂直虚线指示何时给予最后处理。Huang等人的方法，Sci Rep 12，12984（2022）。d）NCI-H358异种移植小鼠的总生存曲线。垂直虚线指示何时给予最后处理。
全寄生植物向日葵列当（Orobanche cumana Wallr）首次进化出抗除草剂的现象。
大约 20 年前，对乙酰乳酸合酶 (ALS) 抑制除草剂具有耐受性的向日葵品种的开发和商业化为农民提供了一种经济有效的控制 Orobanche cumana 的替代方法。然而，在 2020 年，据报道，在施用 ALS 抑制除草剂甲氧咪草烟后，来自希腊德拉马 (GR-DRA) 和奥雷斯蒂亚达 (GR-ORE) 的两个独立的向日葵列当种群被 O. cumana 严重侵染。在这里，我们研究了 GR-DRA 和 GR-ORE 的种群，并确定了两个希腊 O. cumana 样本对甲氧咪草烟的抗性基础。使用一组五种具有不同抗 O. cumana 侵染基因的诊断性向日葵品种，我们已清楚地确定 GR-ORE 和 GR-DRA 种群分别属于入侵列当菜品系 G 和 G+。在使用两种不同的耐除草剂向日葵杂交种作为宿主的全植物剂量反应测试中，在推荐的田间伊马草烟用量下，对 GR-DRA 和 GR-ORE 发现了活的地下结节和出苗，但对另外两个标准敏感种群则未发现。ALS 基因测序发现所有 GR-ORE 样本中都存在丙氨酸 205 到天冬氨酸的突变。大多数 GR-DRA 结节具有第二个丝氨酸 653 到天冬酰胺的 ALS 突变特征，而少数 GR-DRA 个体含有 A205D 突变。已知 ALS 密码子 205 和 653 的突变会影响甲氧咪草烟和其他咪唑啉酮除草剂的结合力和功效。此处产生的知识对于追踪和管理向日葵种植区列当对 ALS 抑制除草剂的抗性非常重要。
INCB161734：一种新颖，有效和口服的可生物可利用KRAS G12D选择性抑制剂在KRAS G12D突变肿瘤中表现出抗肿瘤活性
INCB161734与具有皮摩尔亲和力（K D）的开关II袋中的G12D突变体的GDP和GTP形式结合，并且对野生型（WT）KRAS的选择性> 80倍。INCB161734在无细胞测定中（IC 50 <3 nm）中有效抑制SOS1依赖性GDP/GTP交换活性，并且对G12D与WT KRAS的选择性> 40倍。此外，使用G12D突变体与WT癌症衍生的细胞系，在各种细胞测定中，INCB161734在WT中表现出高于WT的高选择性。INCB161734有效抑制ERK磷酸化（KRAS活性的相关性），在7个小鼠G12D细胞系中，平均IC 50中的平均IC 50中的14.3 nm（范围：1.9-45.2 nm）；在14 wt细胞系中，在1μM（最大测试浓度）下观察到平均21.5％的抑制作用。同样，INCB161734抑制G12D突变细胞系的增殖，平均IC 50中的154 nm中的IC 50（范围：8.3-318 nm）横跨相同的7人G12D细胞系；在相同的14 wt细胞系中，在1μm处观察到<30％的抑制作用（平均13％）。用INCB161734处理在PDAC细胞系（G12D HPAC）中诱导caspase 3/7裂解，EC 50 <100 nm； WT细胞系中的caspase 3/7切割（NCI-H838）未以高达5μm的剂量诱导。此外，INCB161734在G12D HPAC细胞系中诱导细胞周期停滞（S期抑制），IC 50 12.8 nm； WT NCI-H838细胞系中的S期抑制仅以更高的剂量发生（IC 50>3.3μm）。
受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1 抑制剂 strictinin 对高度侵袭性的雄激素非依赖性前列腺癌表现出抗癌特性
neg -AI DU145 细胞中，strictinin 抑制 ROR1 表达并调节下游 AKT-GSK3β 信号传导。此外，strictinin 在 DU145 细胞中表现出抗迁移、抗侵袭但促凋亡作用最小，这可能是因为 DU145 与 PC3 细胞相比 ROR1 表达较少。在整个研究过程中，strictinin 对正常前列腺上皮细胞 RWPE-1 的表型影响最小（IC 50 为 658.5 µmol/L）。进一步确定 Strictinin 与多西他赛具有协同作用 [联合指数 (CI) = 0.311]，发现联合治疗将 PC3 细胞中 strictinin 的 IC 50 降低至 38.71 µmol/L。结论：ROR1 是一种可用于治疗前列腺癌的新兴分子靶点。本研究的数据证实 strictinin 是一种靶向 AR 的潜在治疗剂
针对 Nsp1-核糖体复合物的药物显示出抗病毒作用......
摘要 SARS-CoV-2 非结构蛋白 1 (Nsp1) 包含一个 N 端结构域和由短连接区连接的 C 端螺旋。SARS-CoV-2 的 Nsp1 (Nsp1-C-ter) 的 C 端螺旋与 40S 核糖体亚基的 mRNA 进入通道结合并阻止 mRNA 进入，从而关闭宿主蛋白质合成。Nsp1 抑制宿主免疫功能，对病毒复制至关重要。因此，Nsp1 似乎是治疗的一个有吸引力的靶点。在本研究中，我们对美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的针对 Nsp1-C-ter 的药物进行了计算机筛选。在获得的最佳匹配中，孟鲁司特钠水合物与 Nsp1 结合的体外结合亲和力 (KD ) 为 10.8 ± 0.2 µM。在模拟运行中，它与 Nsp1-C-ter 形成稳定的复合物，结合能为 –95.8 ± 13.3 kJ/mol。孟鲁司特钠水合物还挽救了 Nsp1 在宿主蛋白质合成中的抑制作用，这通过萤火虫荧光素酶报告基因在细胞中的表达得到证明。重要的是，它显示出对 SARS-CoV-2 的抗病毒活性，并在表达 ACE2 的 HEK 细胞和 Vero-E6 细胞中降低了病毒复制。因此，我们建议以孟鲁司特钠水合物为先导分子，设计有效的抑制剂来帮助对抗 SARS-CoV-2 感染。
Ca-4948，一种IRAK4/FLT3抑制剂，在FLT3野生型小鼠模型和FLT3的小鼠模型中显示出抗血肿活性
背景：AML是一种侵袭性的造血恶性肿瘤，它来自骨髓（BM）中异常造血干细胞的种群。理解AML的分子基础的进步导致了新的靶向疗法的发展。CA-4948是一种新型的口服IRAK4激酶抑制剂，具有额外的抑制活性对野生型（WT）和突变的FLT3激酶。irak4（白介素-1受体相关激酶4）是白介素1受体（IL-1R）和收费样受体（TLR）先天免疫途径信号传导，经常在AML和骨髓异常综合征（MDS）中过度激活的途径。例如，AML患者的IL-1R激动剂（IL-1）水平增加，促进AML细胞和IL-1R KO的存活率，IL-1R KO抑制AML细胞的体外和体内（Carey等人，2017）。FLT3信号通路的失调是AML的良好驱动因素。组成性激活构成ITD或酪氨酸激酶结构域（KD）的FLT3中的突变经常在AML疾病中获得，并且是较差的预后因素，而复发率很高。flt3激酶抑制剂靶向FLT3-ITD或ITD/KD双突变显示较高的缓解率；但是，在非临床模型和AML患者中都报道了多种抗性机制。CA-4948具有IRAK4和FLT3抑制活性，这可能会给FLT3-WT和FLT3突变剂AML患者带来好处。