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新型双 AI 网络的证据基础
Interceptor® G2 Interceptor® G2 (IG2) 是巴斯夫开发的第二代 LLIN，结合了氯虫腈和高效氯氰菊酯，用于控制抗药性蚊子。这种新型媒介控制作用模式利用蚊子自身的酶系统，并且不会对其他杀虫剂产生交叉抗性。与拟除虫菊酯不同，氯虫腈的作用目标位点不是昆虫神经系统。相反，氯虫腈在细胞水平上被 P450 酶代谢后，通过解开线粒体内的氧化磷酸化来破坏呼吸途径和质子梯度。IG2 网络具有 WHO 预认证列表。此前，第 20 届 WHOPES 工作组对该蚊帐进行了评估并提出了临时建议。已发表使用 IG2 蚊帐的实验性小屋试验：氯虫腈混合蚊帐 Interceptor® G2 对西非的抗药性蚊子表现出高效性和耐洗性。Interceptor® G2 是一种新型长效杀虫蚊帐，对科特迪瓦野生的拟除虫菊酯抗药性冈比亚按蚊的功效：半田间试验。哪种干预措施更有利于疟疾媒介控制：杀虫剂混合物长效杀虫蚊帐还是标准拟除虫菊酯蚊帐结合室内滞留喷洒？评估 Interceptor® G2（一种涂有氯虫腈和高效氯氰菊酯混合物的长效杀虫剂蚊帐）对布基纳法索的抗拟除虫菊酯冈比亚按蚊 s.l. 的有效性。总体而言，小屋试验结果表明，与标准高效氯氰菊酯蚊帐相比，IG2 蚊帐对抗拟除虫菊酯蚊子的有效性和耐洗性更高。Royal Guard ® Royal Guard® 是由疾病控制技术公司开发的一种 ITN，通过传统的蚊子击倒和死亡的个人保护以及降低在接触产品拟除虫菊酯活性成分后存活下来的任何蚊子的繁殖力来提供媒介控制。昆虫生长调节剂吡丙醚的预期益处是降低成年雌蚊的繁殖力，从而通过抑制产卵、幼虫蛹转化和功能性年轻成年蚊子的出现，总体减少媒介种群。Royal Guard 蚊帐已通过 WHO 预审。坦桑尼亚和贝宁已使用 Royal Guard 进行了小屋试验，与参考 DuraNet 相比，其性能相同或更优异。Royal Guard 显著减少了暴露在蚊帐中的野生自由飞行抗除虫菊酯血液蚊子的后代，从而证明了其优于 Duranet。目前，这两项试验均未发表。但是，有一项流行病学试验使用含有除虫菊酯和吡丙醚的 ITN 进行。虽然使用的是 Olyset Duo 蚊帐，但它原则上表明，含有吡丙醚的蚊帐在对抗临床疟疾方面可能比标准除虫菊酯蚊帐产生额外的影响。
AMPK在抑制自噬和长期氨基酸剥夺作者中MTORC1信号的重新激活中的意外作用
摘要AMPK促进分解代谢并抑制合成代谢的细胞代谢，以在能量应激期间促进细胞存活，部分通过抑制MTORC1，这是一种合成代谢激酶，需要足够水平的氨基酸。我们发现缺乏AMPK的细胞显示出在氨基酸剥夺长期导致的营养应激期间凋亡细胞死亡增加。我们假定自噬受损解释了这种表型，因为一种普遍的观点认为AMPK通过ULK1的磷酸化启动了自噬（通常是亲生响应）。出乎意料的是，在缺乏AMPK的细胞中，自噬仍然没有受损，正如多个细胞系中的几个自噬读数所监测的那样。更令人惊讶的是，在氨基酸剥夺期间，不存在AMPK的ULK1信号传导和LC3B脂质增加，而AMPK介导的ULK1 S555的磷酸化（拟议启动自噬的站点）在氨基酸戒断或药理学MTORC1抑制后降低了ULK1 S555（拟议启动自噬）的磷酸化。此外，用化合物991，葡萄糖剥夺或氨基酸戒断引起的AICAR钝化自噬的AMPK激活。这些结果表明AMPK激活和葡萄糖剥夺抑制自噬。作为AMPK控制的自噬在意外方向上，我们检查了AMPK如何控制MTORC1信号传导。矛盾的是，我们观察到在长时间氨基酸剥夺后缺乏AMPK的细胞中MTORC1的重新激活受损。这些结果共同反对既定的观点，即AMPK促进自噬并普遍抑制MTORC1。这些发现促使对AMPK及其对自噬和MTORC1的控制如何影响健康和疾病进行了重新评估。此外，在延长氨基酸剥夺的背景下，它们揭示了AMPK在抑制自噬和MTORC1信号传导中的意外作用。关键字：mtor; S6K1; 4EBP1; lc3b; ULK1; ATG16L1;化合物991;葡萄糖剥夺； aicar;细胞存活缩写：AAS：氨基酸； ADP：双磷酸腺苷； AICAR：5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷酸； AMP：单磷酸腺苷； AMPK：AMP激活的蛋白激酶； ATG14：自噬相关14； ATG16L1：自噬相关16，如1； ATG5：自噬相关5; BAFA1：Bafilomycin A1； DKD：双重击倒； DKO：双淘汰赛； ECL：增强的化学发光； LC3B：微管相关蛋白1A/1B轻链3B； MEF：小鼠胚胎成纤维细胞； MTORC1：雷帕霉素复合物1的机械靶标； MTORC2：雷帕霉素复合物2的机械靶标； p62：泛素结合蛋白p62，又名SQSTM1/secestosoms 1; S6K1核糖体蛋白S6激酶1; 4EBP1，EIF4E [真核起始因子4E]结合蛋白1； TEM：透射电子显微镜； ULK1：UNC-51样激酶1； VPS34，液泡蛋白排序34。
作者索引
LBA002 Targeting GSPT1 by a novel cereblon E3 ligase modulator for the treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia Fatemeh Keramatnia 1 , Yunchao Chang 1 , Gisele Nishiguchi 1 , Jaeki Min 1 , Charles Mullighan 1 , Marcus Fischer 1 , Zoran Rankovic 1 , Fatemeh Keramatnia 1 .1田纳西州孟菲斯的圣裘德儿童研究医院。急性淋巴细胞白血病（所有），最常见的儿童癌症和成人第二常见的急性白血病，是由骨髓中未分化的淋巴前体细胞的克隆扩张引起的。尽管大多数儿童期所有病例都具有转录因子（TF）基因突变或重排的克隆遗传改变，但TF改变仍然是困难的治疗靶标。小分子诱导的蛋白质降解是一种新型策略，可以应用于当前不受限制的靶标，例如TF和融合癌蛋白。在此范式中，小分子降解器（Protac或Mocular Glue（MG））重定向细胞的内源性泛素蛋白酶体系统，并诱导靶蛋白或非本地蛋白质的泛素化或非本地底物E3依基酶（Neosubstrate）（Neosubstrate）（Neosubstrate）及其下层蛋白酶质量下生成。最近，据报道，CRBN E3连接酶调节剂CC90009在急性髓细胞性白血病中表现出有效的抗肿瘤活性，从而导致GSPT1（G1至S相变因子）为CRBN Neosubstrate。这些发现表明，MGS针对不同恶性肿瘤中意外漏洞的潜力。我们在一组代表性急性白血病细胞系中对MGL进行筛选，包括CRLF2-重新排列的所有细胞系MHH-CALL-4鉴定了几个活性MG，具有EC50 <5μm。在这里，使用确认的CRBN结合亲和力，使用结构上多样化和独特的MGS（Molecular Glue库（MGL）），我们试图通过表型和蛋白质组学方法鉴定新的CRBN调节剂。Lenalidomide竞争分析和MHH-CALL-4 CRBN击倒细胞证实了这些MGS的CRBN依赖性。在这些化合物中，SJ6986，沙利度胺驱动的磺酰胺在10多个在体外测试的所有细胞系中显示出有效的细胞毒性。TMT-MS蛋白质组学分析将GSPT1/2鉴定为具有高选择性的该化合物的主要靶标。我们接下来在一组衍生的异种移植物（PDX）中测试了SJ6986的活性，该患者具有IGH-CRLF2，EPOR，ATF7IP-JAK2 EX VIVO的重排。所有测试的肿瘤对IC50在纳摩尔范围内的SJ6986高度敏感。NSG小鼠中的PK分析表明SJ6986的迅速吸收和超过80％的口服生物利用度。PD研究在IGH-CRLF2 PDX中显示出治疗后48小时内GSPT1的剂量依赖性降解。 最后，我们检查了6种不同的PDX中SJ6986的抗肿瘤活性，代表所有人的高风险亚型，包括近单倍体，低h-高dip虫，CRLF2重键和重排，在体内28天。 在大多数肿瘤模型中， SJ6986能够以1 mg/kg剂量大大减轻肿瘤负担。 共同确认，SJ6986是一种新型的CRBN调节剂和潜在的治疗剂，它通过靶向具有高选择性和效力的GSPT1蛋白来治疗所有人。PD研究在IGH-CRLF2 PDX中显示出治疗后48小时内GSPT1的剂量依赖性降解。最后，我们检查了6种不同的PDX中SJ6986的抗肿瘤活性，代表所有人的高风险亚型，包括近单倍体，低h-高dip虫，CRLF2重键和重排，在体内28天。SJ6986能够以1 mg/kg剂量大大减轻肿瘤负担。共同确认，SJ6986是一种新型的CRBN调节剂和潜在的治疗剂，它通过靶向具有高选择性和效力的GSPT1蛋白来治疗所有人。
大王国力量之书
Grand Kingdom 是一款 2016 年的角色扮演游戏，适用于 PS4 和 PlayStation Vita。它由 Monochrome 开发，由 Spike Chunsoft 和 NIS America 发行。该游戏旨在成为 Grand Knights History 的精神续作。一百年前，Uldein 帝国崩溃，将世界分成四个主要国家，陷入了一场永恒的战争：由女王 Gladius Ringland 领导的 Landerth；由国王 Graham Berngarde 领导的 Valkyr；由女王 Precia Teller 领导的 Fiel；以及由国王 Julius Wiseman 领导的 Magion。作为一名陷入这些无休止冲突的雇佣兵队长，你加入了 The Guild，一个致力于帮助那些没有祖国的人的组织。通过建立你自己的可定制的 Player Mooks 军队，你可以完成大国的任务或与怪物和敌方雇佣兵进行回合制战斗。你还可以与国家签订合同，参与史诗般的 PvP“行动”以赢得荣耀。此外，还有一场以 Uld 为中心的单人战役，Uld 是一个神秘的第五派系，自称是 Uldein 帝国的真正继承人。游戏中有各种职业，包括战士、枪骑兵、贵族等，每个职业都有独特的能力和游戏风格。魔法屏障和增益对龙法师来说至关重要，他们用近战和魔法能力造成巨大伤害，但在团队中占据两个位置。医疗兵治疗并支持小队，创建特殊区域来增强防御力，但在近距离战斗中会挣扎，并且缺乏连击能力。挑战者设置了爆炸陷阱，其他单位可以引爆这些陷阱造成高伤害，但这几乎是自杀行为。每次战斗后，部队会根据辅助计量表的饱满程度恢复生命值。小队人数限制为 4 人，另外还有两个雇佣兵位置。游戏中有身材丰满的女性角色，包括女王格拉迪斯·林兰和玛丽·玛丽。战斗医疗兵可以在支持队友的同时战斗。雇佣兵队长投票决定战争目的地，以谋取利益，民主存在缺陷。日文版有 DLC 任务、职业和物品，这些都包含在海外版中。由于 PvP 元游戏，永远的战争随之而来。友军防火被避免；攻击对朋友和敌人都同样有效，因此建议谨慎行事。职业有性别限制；例如，猎人仅限男性，弓箭手仅限女性。战争以灰色和灰色道德为特色，因为每个国家都在认真尝试建立土地和资源。在《Grand Kingdom》中，这是 Monochrome Corporation 为 PS4 和 Vita 开发的一款战术 JRPG，玩家可以利用辅助量表中的两点让角色在只有 2 HP 的情况下幸存下来。游戏的教程特别强调了此功能，警告角色在下一次行动中仍可能再次被击倒。此外，战争作为元游戏机制，允许签约国家的玩家捐赠材料以改进火炮并研究更好的武器，同时投票决定与哪些国家交战。游戏还设有每日签到功能，击中特定目标可获得奖励；在线组件让玩家参与领土控制式战斗，而无需直接面对面战斗；还有各种奖励，包括区域、社交、限时任务、不可思议的家族相似性、为乐趣和利益而战以及战争从未如此有趣。游戏采用回合制战斗，单位使用各种动作参与战斗，包括使用武器和魔法攻击，以及支援、防御和治疗能力。将单位定位成阵型和执行行动技巧是战斗的关键组成部分。每个单位都有其独特的动作，其中一些能够治疗盟友或攻击敌人。状态条件可用于通过影响敌人的移动和力量来获得战斗优势。战场本身可以设有阻碍阵型的障碍物和陷阱，或改变单位指挥方式的基于旗帜的系统。不战斗时，小队以棋子表示，每个任务允许的回合数有限。遇到敌方棋子会触发战斗，而遇到盟军棋子则可以治愈，但通常需要付出代价。游戏还具有不同国家或地区分配的各种任务和目标。这些任务可能需要在一定时间内完成特定任务或战斗。玩家可以选择参与这些任务或在指定区域自由移动他们的单位。除了标准战役模式外，还有可选模式，例如国家特定任务和基于区域的探索。在这些区域内，小队可以收集资源、与敌人战斗、打开宝箱获取稀有物品、参与争夺金钱或奖品的战斗以及击败“赏金”小队以获得奖励。除了任务之外，玩家还可以访问四个国家的首都购买物品、签订合同、从铁匠那里获得新装备并查看他们的战争记录。公会是所有单位的大本营，提供自己的商店和独特的物品、训练营，让单位可以学习新技能，以及有关为其他国家工作的敌对小队的信息。游戏支持单人模式和在线多人模式，玩家可以与不同国家的玩家对战，并通过入侵扩大国家领土。PS4 和 Vita 版本支持在线跨平台游戏，但不支持跨平台保存。防御和治疗能力。将单位定位到阵型中并执行动作技巧是战斗的关键组成部分。每个单位都有其独特的动作，其中一些能够治疗盟友或攻击敌人。状态条件可用于通过影响敌人的移动和力量来获得战斗优势。战场本身可能具有阻碍阵型的障碍物和陷阱，或基于旗帜的系统，这些系统会改变部队的指挥方式。当不战斗时，小队将表示为棋子，每个任务允许的回合数有限。遇到敌方棋子会触发战斗，而遇到盟军棋子则可以治愈，通常需要付出代价。游戏还具有不同国家或地区分配的各种任务和目标。这些任务可能需要在一定时间内完成特定任务或战斗。玩家可以选择参与这些任务或在指定区域自由移动他们的单位。除了标准战役模式外，还有可选模式，例如国家特定任务和基于地区的探索。在这些区域内，小队可以收集资源、与敌人战斗、打开宝箱获取稀有物品、参与争夺金钱或奖品的战斗，以及击败“赏金”小队以获得奖励。除了任务之外，玩家还可以访问四个国家的首都购买物品、签订合同、从铁匠那里获得新装备并查看他们的战争记录。公会是所有单位的大本营，提供自己的商店和独特的物品、训练营，让单位可以学习新技能，以及有关为其他国家工作的对手小队的信息。该游戏支持单人模式和在线多人模式，允许玩家与属于不同国家的其他玩家战斗，并通过入侵扩大其国家的领土。PS4 和 Vita 版本支持在线跨平台游戏，但没有跨平台保存。防御和治疗能力。将单位定位到阵型中并执行动作技巧是战斗的关键组成部分。每个单位都有其独特的动作，其中一些能够治疗盟友或攻击敌人。状态条件可用于通过影响敌人的移动和力量来获得战斗优势。战场本身可能具有阻碍阵型的障碍物和陷阱，或基于旗帜的系统，这些系统会改变部队的指挥方式。当不战斗时，小队将表示为棋子，每个任务允许的回合数有限。遇到敌方棋子会触发战斗，而遇到盟军棋子则可以治愈，通常需要付出代价。游戏还具有不同国家或地区分配的各种任务和目标。这些任务可能需要在一定时间内完成特定任务或战斗。玩家可以选择参与这些任务或在指定区域自由移动他们的单位。除了标准战役模式外，还有可选模式，例如国家特定任务和基于地区的探索。在这些区域内，小队可以收集资源、与敌人战斗、打开宝箱获取稀有物品、参与争夺金钱或奖品的战斗，以及击败“赏金”小队以获得奖励。除了任务之外，玩家还可以访问四个国家的首都购买物品、签订合同、从铁匠那里获得新装备并查看他们的战争记录。公会是所有单位的大本营，提供自己的商店和独特的物品、训练营，让单位可以学习新技能，以及有关为其他国家工作的对手小队的信息。该游戏支持单人模式和在线多人模式，允许玩家与属于不同国家的其他玩家战斗，并通过入侵扩大其国家的领土。PS4 和 Vita 版本支持在线跨平台游戏，但没有跨平台保存。除了标准战役模式外，还有可选模式，例如特定国家的任务和基于区域的探索。在这些区域内，小队可以收集资源、与敌人战斗、打开宝箱获取稀有物品、参与争夺金钱或奖品的战斗，并击败“赏金”小队以获得奖励。除了任务之外，玩家还可以访问四个国家的首都购买物品、签订合同、从铁匠那里获得新装备并查看他们的战争记录。公会是所有单位的大本营，提供自己的商店和独特物品、训练营，让单位可以学习新技能，以及有关为其他国家工作的对手小队的信息。该游戏支持单人模式和在线多人模式，允许玩家与属于不同国家的其他玩家作战，并通过入侵扩大其国家领土。PS4 和 Vita 版本支持在线跨平台游戏，但没有跨平台保存。除了标准战役模式外，还有可选模式，例如特定国家的任务和基于区域的探索。在这些区域内，小队可以收集资源、与敌人战斗、打开宝箱获取稀有物品、参与争夺金钱或奖品的战斗，并击败“赏金”小队以获得奖励。除了任务之外，玩家还可以访问四个国家的首都购买物品、签订合同、从铁匠那里获得新装备并查看他们的战争记录。公会是所有单位的大本营，提供自己的商店和独特物品、训练营，让单位可以学习新技能，以及有关为其他国家工作的对手小队的信息。该游戏支持单人模式和在线多人模式，允许玩家与属于不同国家的其他玩家作战，并通过入侵扩大其国家领土。PS4 和 Vita 版本支持在线跨平台游戏，但没有跨平台保存。