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利用半胱氨酸反应探针进行基于活性的蛋白质组学筛选，发现非半胱氨酸靶向共价抑制剂
摘要：酶的共价抑制剂作为药物种子越来越受到重视，但发现非半胱氨酸靶向抑制剂仍然具有挑战性。在此，我们报告了在基于活性的 1601 个反应性小分子蛋白质组学筛选过程中的一次有趣经历，其中我们监测了库分子与半胱氨酸反应性碘乙酰胺探针竞争的能力。一种环氧分子 F8 表现出对限速糖酵解酶甘油醛-3-磷酸脱氢酶 (GAPDH) 的探针反应性的意外增强。深入的机制分析表明，F8 与活性位点的天冬氨酸形成共价加合物以取代酶的辅因子 NAD + ，同时增强了探针与催化半胱氨酸的反应。机制基础使我们能够识别优化的天冬氨酸反应性 GAPDH 抑制剂。我们的研究结果表明，利用半胱氨酸反应探针进行基于活性的蛋白质组学筛选可用于发现与非半胱氨酸残基反应的共价抑制剂。
甲基乙二醛产品在 1 型糖尿病症状前的应用
1 型糖尿病是一种以多种原因为特征的疾病，包括自身免疫、β 细胞功能障碍和代谢功能障碍。甲基乙二醛 (MG) 是一种丰富的反应性亲电试剂，由蛋白质、脂肪酸和糖代谢产生，基础条件下的水平约为 4 µM/天 ( 1 )。MG 在 DNA、RNA 和蛋白质上形成共价加合物，称为 MG- 晚期糖基化终产物 (MG-AGE)。MG-AGE 与 1 型糖尿病和并发症风险有关，但它们预测临床 1 型糖尿病进展的能力尚不清楚 ( 2 , 3 )。由于 MG 是由多种代谢途径产生的，因此与单独的高血糖相比，MG-AGE 被认为可以提供与 1 型糖尿病相关的代谢变化的更全面衡量标准。先前的一些研究表明，儿童在出现 1 型糖尿病的临床表现之前很久血糖水平就已经升高了 ( 4 – 6 )。我们假设 MG-AGE 可能与 1 型糖尿病的临床发病有关，并与疾病进展速度相关。因此，我们调查了参与公共卫生胰岛自身抗体筛查研究 Fr1da 的儿童血清样本 ( 7 )。
醛介导的天冬酰胺生物合成抑制对糖尿病和酒精中毒的影响
在HCHO处理的LN-18细胞中进行了分析，揭示了天冬酰胺消耗的证据，尽管效果比HEK293T细胞弱（图S5†）。该观察结果至少部分是由于使用非二元胎牛血清的使用，该胎儿血清含有相对较高的天冬水平。与此相一致，与非二元胎儿牛血清一起孵育的HEK293T细胞未观察到氨基酸的耗竭（图S6和S7†）。半胱氨酸分别与HCHO和ACH反应，分别给出硫脯氨酸和2-甲基噻唑烷-4-羧酸（MTCA）（图1）。9,10,27用HCHO或ACH对HEK293T细胞的处理分别导致硫丙啉和MTCA水平升高（图1b）。在HCHO处理的LN-18细胞中也观察到了硫代丙烯的形成（图S5†）。在血28和人类寄生虫中报道了半胱氨酸和ACH对MTCA的反应； 29这里提供的证据还表明，MTCA可能发生在人类细胞中。半胱氨酸-MGO加合物不是
用于 3D 的动态和可降解的基于亚胺的网络......
工程应用，因为它们表现出与软组织相容的机械行为。[1–3] 此外，可降解的化学交联网络在降解过程中保持其 3D 结构，因此会随时间均匀地丧失其机械性能。然而，它们在因用户操作、外科手术处理或实施而导致意外损坏或断裂（开裂、切割、拉伸）后无法修复，[4] 也无法重塑以满足外科手术要求或手术技术。因此，自修复网络最近越来越受欢迎。 [4–9] 根据键的性质，人们采用了不同的策略为大分子网络提供自修复特性，这些策略包括动态物理键（例如疏水相互作用、氢键、静电相互作用、金属-配体相互作用、主客体相互作用和π-π堆积）或化学可逆键（例如狄尔斯-阿尔德加合物、亚胺键、二硫键、硼酸酯键和腙键）。此类策略已应用于可降解水凝胶，文献中已报道了大量实例。然而，尽管可降解自修复弹性体在医疗器械方面具有巨大潜力，但报道的此类弹性体仍然很少，尤其是当它们必须与流行的熔融沉积成型 (FDM) 3D 打印兼容时。[10]
博士论文 - 毒理学博士 -Theses.fr
我要向 Dunkerque 测量中心表示感谢，我在那里分析了收集到的样本，他们允许我使用他们的材料，并一直陪在我身边，直到我完成所有的分析。在这个团队中，我要感谢 Fabrice Cazier 博士在有机化合物测定方面的帮助。我要感谢 Lucie Courcot 博士（ULCO，海洋学和地球科学实验室）在 SEM-EDX 分析方面的帮助，以及 Veronique André 博士（诺曼底卡昂大学，EA 4651 ABTE）慷慨地向我们提供 S. typhimurium YG1041 菌株，并通过 32 P 后标记法测量 DNA 加合物。我要感谢 Severine Frère 博士（ULCO，Laboratoire Territoires，Villes，Environnement & Société，EA 4477）在调查感知部分提供的帮助。我还要特别感谢 Bilal El Khoury 先生在颗粒采样和调查方面提供的帮助。Bilal，无论何时我需要你，你都在，谢谢你。我之所以能来到法国，是因为巴拉曼德大学和滨海科特迪瓦大学之间的一次会议。在此背景下，我特别感谢 Dean Attieh，感谢他的善意和支持，帮助我克服了整个论文过程中遇到的众多障碍。
简历
临床和科学领导力 Giuseppe Curigliano 医学博士、哲学博士是意大利米兰欧洲肿瘤研究所早期药物开发部门的负责人，除了临床工作外，他还是米兰大学的肿瘤医学教授。他是一名专门研究乳腺癌的临床医生和研究员。Curigliano 博士在意大利罗马的天主教圣心大学获得医学博士学位。他还拥有比萨大学临床药理学博士学位。他在查尔斯顿南卡罗来纳医学院完成了博士后研究（1993-1994 年），从事实体肿瘤的临床免疫学研究。他搬到了美国纽约市哥伦比亚大学综合癌症中心（1995-96 年）。这项工作经历集中在与致癌物-DNA 加合物、实体肿瘤易感基因表征相关的分子流行病学研究；基因-环境相互作用以及用于致癌物 DNA 加合物检测的单克隆抗体的开发。1999 年，他调至欧洲肿瘤研究所。他将其强大的基础科学背景应用于临床研究，领导了多项乳腺癌和泌尿生殖系统癌的转化研究方案。他曾在 I 期研究单位工作 5 年，为多种靶向药物和细胞毒素的成功研发做出了贡献。自 2001 年起，他担任米兰大学临床药理学兼职教授，专注于抗癌生物制剂和细胞毒素的临床药理学讲课。2010 年，他访问了美国波士顿哈佛医学院 Dana Farber 癌症研究所。他是临床肿瘤学分部的联合主席，负责协调所有实体瘤（肺癌、胃肠道癌、泌尿生殖系统癌、乳腺癌、软组织肉瘤和罕见肿瘤）患者的临床和综合管理。他是美国临床肿瘤学会 (ASCO)、欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 和意大利肿瘤医学协会 (AIOM) 的活跃成员。他是国际心脏肿瘤学会 (ICOS) 的创始成员和科学协调员。他是 AIOM 临床研究委员会成员。他担任欧洲肿瘤学院 (ESO) 的教员。他是国际乳腺癌研究组 (IBCSG) 和国际乳腺组织 (BIG) 科学顾问委员会成员。他是 ESMO 和 ESO 乳腺癌教员。他曾任 ESMO 2012 和 2013 年计划科学委员会成员。他曾担任 2009、2011 和 2013 年圣加仑会议计划科学委员会的科学秘书。自 2011 年 10 月至 2012 年 5 月，他担任 Susan G. Komen 治愈学者。 2011 年至 2015 年，他曾担任 IMPAKT 乳腺癌会议的项目科学和执行委员会成员。他曾担任 2017 年圣加仑会议主席。Curigliano 的研究经历包括主要或联合研究者参与了乳腺癌靶向药物、细胞毒性药物和内分泌药物的多项 I-II 期临床试验。他
通过废铁感应加热控制快速多次吸附-解吸循环评估 CaCl2-NH3 对中的热化学储能
储能系统可解决当前供需间歇性问题，从而提高能源效率。在众多可用技术中，热化学储能前景十分广阔。在这项工作中，我们首次通过实验研究了感应加热作为将电力系统与热能技术直接耦合的方法。该系统还允许在快速多重吸附 - 解吸循环控制中进行多种测量。在定制装置中实现 CaCl 2 -NH 3 加合物的吸附和解吸循环。铁丝和废红泥被研究作为潜在的感应材料。使用差示扫描量热法、热重法、扫描电子显微镜和比表面积对材料在 1、2 和 1000 次循环后的性能进行评估。废红泥表现出良好的感应潜力。在所有情况下，1000 次循环后均未观察到材料降解。与使用铁丝加热的样品相比，使用废弃红泥加热的样品具有更高的最大吸收容量（0.304 对 0.154 g NH3 /g CaCl2 ）和解吸焓（716 对 460 KJ/ kg CaCl2 ）。这被发现与含有红泥的样品的平均比表面积有关，该比表面积几乎是铁样品的两倍。我们希望这里提出的概念可以促进感应加热方向的研究，同时为废弃红泥产生新的利用途径。
DNA病变旁路和转录耦合修复的随机动力学
DNA碱基损伤是致癌突变和基因表达中断的主要来源。RNA聚合酶II（RNAP）在DNA损伤部位的失速和随后的修复过程触发在塑造基因组 - 突变的广泛分布，清除转录障碍以及最小化错误编码的基因产物的过程中具有重要作用。尽管对遗传完整性的重要性很重要，但这种转录耦合修复（TCR）过程的关键机理特征是限制或未知的。在这里，我们利用了一个井中的体内哺乳动物模型系统，以探索TCR的机械性能和参数，以良好的空间分辨率以及损坏的DNA链的区分，以烷基化损伤。为了进行严格的解释，开发了DNA损伤和TCR的可推广数学模型。将实验数据拟合到模型，模拟表明RNA聚合酶经常绕过不触发修复的病变，表明小烷基化加合物不太可能是基因表达的有效障碍。损害爆发后，转录 - 耦合修复的效率逐渐通过基因体衰减，对癌症驱动器突变的发生和准确推断的影响。重新修复修复位点的转录不是转录的一般特征 - 耦合修复，并且观察到的数据与重新定期永远不会发生。共同揭示了TCR的方向性但随机活性如何塑造DNA损伤后突变的分布。
癌细胞上调tau以获得对DNA损害剂的抗性
摘要：最近的报告表明，微管在双链DNA断裂修复中起着作用。我们在这里研究了微管相关蛋白TAU在放射和化学疗法中的作用。明显地，乳腺癌细胞系中TAU的表达降低导致阿霉素或X射线治疗后小鼠 - 六边形乳腺肿瘤体积的显着降低。此外，tau的敲门损害了经典的非同源最终结合途径，并导致对博来霉素和X射线的细胞反应得到改善。研究了Tau保护作用的机制，我们发现DNA中对双链断裂的反应的主要介体之一，肿瘤抑制剂p53结合蛋白1（53BP1）是在细胞质中隔离的，这是Tau下调的结果。我们证明了TAU允许53BP1通过伴侣伴侣微管蛋白传播来响应DNA损伤而转移到核。此外，TAU敲低化学敏化的癌细胞对形成DNA加合物（例如顺铂和奥沙利铂）的药物，并进一步提出TAU在调节DNA修复蛋白的核traffiffiffinfim tau中的一般作用。总的来说，这些结果表明，癌细胞中的tau表达可能是对响应DNA损害抗癌药的反应的分子标记。临床靶向tau可以使肿瘤对DNA损害治疗敏感。
新合成的抗肿瘤药物候选物2H4MBBH与人血清白蛋白相互作用的光谱和热力学表征
不同的氟、羟基和甲氧基取代的苯甲醛残基（图 1）对分离的螺旋体肌肉幼虫表现出显着的体外驱虫活性，以及对 MCF-7 和 AR-230 乳腺癌细胞的强效抗增殖活性（Anichina 等人 2021；Argirova 等人 2021、2023）。这些化合物还能够抑制微管蛋白聚合（Argirova 等人 2021）。含有羟基苯基和甲氧基苯基部分的 1H-苯并咪唑-2-基腙在卵磷脂和脱氧核糖模型系统中表现出强大的抗氧化和自由基清除特性以及铁诱导的氧化损伤。密度泛函理论计算表明，1H-苯并咪唑-2-基腙具有非常通用的自由基清除特性，这是因为存在多个反应位点，这些反应位点的特点是反应焓相对较低，并且可以通过不同的反应途径同时起作用：非极性介质中的氢原子转移、极性介质中的连续质子损失电子转移以及极性和非极性介质中的自由基加合物形成 (Argirova 等人，2021 年)。我们选择在这里检查化合物 2H4MB-BH 施加后 HSA 的荧光曲线，并利用这些曲线表征 2H4MBBH-HSA 相互作用参数。所采取的方法是表明荧光参数有显著的变化，这将有助于评估合成的抗癌镇静剂 2-（2-羟基-4-甲氧基苄亚甲基）-1-（1H-苯并咪唑-2-基）肼的恢复效果。