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具有 Cys-His-Asp 三联体的无金属 α/β-水解酶的超高通量定向进化为高效的磷酸三酯酶
摘要：寻找新的机制解决方案以应对生物催化挑战是酶进化适应以及设计新催化剂的关键。最近人造物质被释放到环境中，为观察生物催化创新提供了动态试验场。用作杀虫剂的磷酸三酯最近才被引入环境中，而它们并没有天然对应物。为了应对这一挑战，酶已迅速进化以水解磷酸三酯，并趋向于相同的机制解决方案，即需要二价阳离子作为催化的辅助因子。相比之下，先前发现的宏基因组混杂水解酶 P91（乙酰胆碱酯酶的同源物）实现了由金属独立的 Cys-His-Asp 三联体介导的缓慢磷酸三酯水解。在这里，我们通过对 P91 进行定向进化来探究这种新催化基序的可进化性。通过将聚焦库方法与液滴微流体的超高通量相结合，我们仅通过两轮进化就将 P91 的活性提高了约 360 倍（达到 ak cat / KM ≈ 7 × 10 5 M − 1 s − 1 ），可与自然进化的金属依赖性磷酸三酯酶的催化效率相媲美。与其同源物乙酰胆碱酯酶不同，P91 不会遭受自杀抑制；相反，快速的去磷酸化速率使共价加合物的形成而不是水解速率成为限制因素。定向进化改进了这一步骤，中间体的形成速度提高了 2 个数量级。将聚焦的组合库与液滴微流体的超高通量相结合，可以用于识别和增强自然界中尚未达到高效率的机制策略，从而产生具有新型催化机制的替代试剂。■ 简介
医学术语
前缀和词根 - a, an- 没有，不存在（呼吸暂停：暂时停止呼吸）。 ab- 远离（绑架：远离）。 abdomin(o)- 腹部（腹部：与腹部有关）。 acou- 听觉（声学：声音研究）。 acr(o)- 末端，尖端（肢端肥大症：以骨骼远端肿大为特征的疾病）。 ad- 到、朝向、附近（加合物：朝向）。 aden- 腺体（腺癌：腺组织癌）。 adip(o) - 与脂肪有关。 aero - 与气体或空气有关。 af- 到、朝向（传入：向中心点传送）。 alba- 白色（白化病：缺乏颜色，呈现白色）。 alg- 疼痛（头痛：头部疼痛/头痛）。 all- 表示另一种、其它或不同。 allo - 表示与常态的差异或偏离。 alve- 通道（肺泡：肺内的空气通道）。 ambi- 两侧（双手灵巧：用双手。 ambly- 受损、迟钝（弱视：视力受损）。 amphi- 周围或左右，双重（两栖：能够在陆地或水中生活）。 an - 无 ana - 向上、正面、再次向后（吻合术：两个血管的连接）。 andr(o)- 男性（雄激素：男性性激素）。 angi(o)- 血管、管道，通常是血管（血管成形术：修复狭窄血管的手术）。 aniso - 不相似、不平等或不对称 ankyl(o)- 弯曲、弯折、融合、僵硬（ankylosed：融合，如关节）。 ante- 之前，在前面（产前：分娩前）。 antero - 之前、前面、前部 anti- 对抗、抵消（解毒剂：抵消毒药影响的治疗方法）。 arthr(o) - 与关节有关（关节炎：关节发炎）。 antro - 与腔或腔有关。 appendi - 与阑尾有关 arch - 开始、第一、原则 archo - 与直肠/肛门有关 arteri - 与动脉有关 arth - 关节 asthenia - 无力 astro - 星形或类似星形。 atel- 不完美、不完整（脑缺如：脑发育不完全）。 aud i- 与听觉有关 auto- 自我（恐惧自我：害怕自己或孤独）。 axio - 与轴有关。 axo - 与轴有关。
应用一种新型金属学工具在血浆中探测金属抗癌药物的命运：潜力，挑战和前景
摘要：尽管金属果用于治疗各种人类疾病并表现出显着的治疗特性，但它们仅占目前市场上所有药物的少数。这种不受欢迎的情况必须部分归因于我们普遍缺乏理解金属果的命运在血液中极为丰富的配体环境中。可以通过应用“金属学工具”来克服对这些生物无机过程的了解的挑战，这些工具涉及生物液的分析（例如血浆）具有分离方法与多元素特定探测器结合使用。为此，我们开发了一种基于与电感耦合等离子体原子发射光谱仪（ICP-AES）的尺寸排斥色谱（SEC）的金属学工具。成功地应用了SEC-ICP-AE在分析内源性铜，铁和锌 - 甲甲蛋白的血浆后，随后将其用于探测血浆中多种基于金属的抗癌药物的代谢。The versatility of this metallomics tool is exemplified by the fact that it has provided insight into the metabolism of individual Pt-based drugs, the modulation of the metabolism of cisplatin by sulfur-containing compounds, the metabolism of two metal-based drugs that contain different metals as well as a bimetallic anticancer drug, which contained two different metals.这种独特的能力允许对血浆中金属药物的命运进行全面了解，并可以扩展到体内研究。在将药理学相关剂量的金属果剂量添加到血浆中后，Secp-AES对等分试样的时间分析允许观察金属 - 蛋白质加合物，金属脱脂衍生的降解产物和父级金属dy剂。因此，该金属学工具在血浆中探测新型金属复合物的命运，这些新型金属复合物的命运具有所需的生物学活性的潜力，有可能将更多的基于金属的药物推向动物/临床前研究，以充分探索金属dmelodrugs固有提供的潜力。
一个用于体外心脏电生理学的可访问平台
图1。点击编辑的概述和开发。a，单击编辑器的示意图（CE），它是由RNA程序编程的DNA nickase，DNA依赖性DNA聚合酶和ssDNA绑扎域组成的融合蛋白（例如，嗯，核酸内切酶； Huhe）与导向RNA（GRNA）配对。Click-DNA（clkDNA）模板是一种单链DNA寡核苷酸，它编码底漆结合位点（PBS），聚合酶模板（PT）和Huhe识别位点B，从709序列产生的系统生成树47序列47，描绘了Huains多样性的小型元素，该序列是47个序列。量表表示序列之间的分数相关性。c，与ssDNA分子共价磷酸酪氨酸加合物形成共价磷酸酪氨酸加合物的示意图，其中huhe结合了识别顺序以引发单点样共轭反应。d，逐步点击编辑机制，涉及：（1）DNA目标位点释放非目标链（NTS）3'基因组瓣，（2）NTS laps plap杂交与clkDNA PBS，（3）NTS-NTS-NTS-NTS-PBS连接与DNA依赖性DNA Polimentsion（4）nts-pbs intthers（3） clkDNA的编码PT，（5）新合成的3'和天然基因组5'襟翼之间的平衡，以及（6）5'-flap裂解，导致编辑结合。e，在HEK 293T细胞中的点击编辑转染的示意图，涉及CE质粒的共转染（Porcine Circovirus 2（PCV2）Huhe Huhe与NSPCAS9（H840A）融合，并从e.coli dna Polymerase I（DNA Polymerase I（DNA Polymerase I（DNA Polymerase I（DNA Polymerase I（DNA））中， clkDNA和一个（或两个）GRNA质粒（S）。ngrna）针对非编辑链的目标编辑效率。f，g，使用DNMT1 GRNA和带有PBS13-PT12的clkDNA插入或读取突变（Indels）的 f，g， f，g， f，g， f，g， f，g， f，g，使用PBS13-PT12编码A +3- 5 cag deletion（使用A +49 nick; Panel f）或rnf2 grna a +rnf2 grna a +rnf2 grna a +rnf2 gkdna A +3-5 clkDNA A +49-PT12替换（带有+5“ 2b”刻度；面板G）。 CE1，CE（PCV2-NSPCAS9（H840A）-ECKLENOW），带有一个GRNA，以指导非目标链刻度； CE1.N2，CE1带有额外的grna来指导刻痕（即f，g， f，g， f，g， f，g， f，g， f，g，使用PBS13-PT12编码A +3- 5 cag deletion（使用A +49 nick; Panel f）或rnf2 grna a +rnf2 grna a +rnf2 grna a +rnf2 gkdna A +3-5 clkDNA A +49-PT12替换（带有+5“ 2b”刻度；面板G）。 CE1，CE（PCV2-NSPCAS9（H840A）-ECKLENOW），带有一个GRNA，以指导非目标链刻度； CE1.N2，CE1带有额外的grna来指导刻痕（即f，g， f，g， f，g， f，g， f，g，使用PBS13-PT12编码A +3- 5 cag deletion（使用A +49 nick; Panel f）或rnf2 grna a +rnf2 grna a +rnf2 grna a +rnf2 gkdna A +3-5 clkDNA A +49-PT12替换（带有+5“ 2b”刻度；面板G）。 CE1，CE（PCV2-NSPCAS9（H840A）-ECKLENOW），带有一个GRNA，以指导非目标链刻度； CE1.N2，CE1带有额外的grna来指导刻痕（即f，g， f，g， f，g， f，g，使用PBS13-PT12编码A +3- 5 cag deletion（使用A +49 nick; Panel f）或rnf2 grna a +rnf2 grna a +rnf2 grna a +rnf2 gkdna A +3-5 clkDNA A +49-PT12替换（带有+5“ 2b”刻度；面板G）。 CE1，CE（PCV2-NSPCAS9（H840A）-ECKLENOW），带有一个GRNA，以指导非目标链刻度； CE1.N2，CE1带有额外的grna来指导刻痕（即f，g， f，g， f，g，使用PBS13-PT12编码A +3- 5 cag deletion（使用A +49 nick; Panel f）或rnf2 grna a +rnf2 grna a +rnf2 grna a +rnf2 gkdna A +3-5 clkDNA A +49-PT12替换（带有+5“ 2b”刻度；面板G）。 CE1，CE（PCV2-NSPCAS9（H840A）-ECKLENOW），带有一个GRNA，以指导非目标链刻度； CE1.N2，CE1带有额外的grna来指导刻痕（即f，g， f，g，使用PBS13-PT12编码A +3- 5 cag deletion（使用A +49 nick; Panel f）或rnf2 grna a +rnf2 grna a +rnf2 grna a +rnf2 gkdna A +3-5 clkDNA A +49-PT12替换（带有+5“ 2b”刻度；面板G）。 CE1，CE（PCV2-NSPCAS9（H840A）-ECKLENOW），带有一个GRNA，以指导非目标链刻度； CE1.N2，CE1带有额外的grna来指导刻痕（即f，g，使用PBS13-PT12编码A +3- 5 cag deletion（使用A +49 nick; Panel f）或rnf2 grna a +rnf2 grna a +rnf2 grna a +rnf2 gkdna A +3-5 clkDNA A +49-PT12替换（带有+5“ 2b”刻度；面板G）。CE1，CE（PCV2-NSPCAS9（H840A）-ECKLENOW），带有一个GRNA，以指导非目标链刻度； CE1.N2，CE1带有额外的grna来指导刻痕（即
教授Cucking Strawberry，博士...
日期2023。研究奖是29°国民消化疾病大会上的最佳海报介绍“环境双酚A暴露对非酒精性脂肪肝疾病中训练的免疫相关途径的影响。初步观察”2023。Research Prize as the best oral communication, liver section, at 29° National Congress of Digestive Diseases “ The Alpha-glutathione-S-transferase (AlphaGST) and the “Metabolic abnormalities – AST/platelet Ratio –Inflammation – AlphaGST”(MARINA) index as a novel predictive biomarker and composite tool of hepatopathy progression in patients with MAFLD”2017。海报授予€1000的“摘要质量”部分“肿瘤学”，第23届国民消化疾病大会：博洛尼亚：2016年3月29日，博洛尼亚。海报，赠款授予1000欧元，以“摘要质量”的“胃”“胃”，第22届国民消化疾病大会：那不勒斯，2016年2月24日至27日。2016。意大利胃肠病学和消化性内窥镜学会（SIGE）作为最佳海报介绍，肝脏1部分，第22届国民消化疾病大会：那不勒斯，2016年2月24日至27日。2016。意大利胃肠病学和消化性内窥镜学会（SIGE）作为最佳海报介绍的研究奖，肝2部分，第22届国民消化疾病大会：那不勒斯，2016年2月24日至27日。2014。研究奖是美国肝脏疾病研究协会第65届年会的最佳海报介绍。波士顿，马萨诸塞州，2014年11月7日至11日。2014。奖学金计划Gilead 2014 2014。摘要在第20届欧洲胃肠病学周举行的“摘要优质质量”的旅行授予1000欧元。阿姆斯特丹，2012年10月20日至24日。项目“脂肪性肝炎：各种药物对脂肪变性和纤维化的影响”在国际食品，营养和胃肠道的研究中心（CIRANAD）vanvitelli”，那不勒斯2005。国家临床超声检查2004年。GI奖学金（相当于董事会证书），《胃肠病学》 2004年。“ Manlio Rinetti”研究奖作为胃肠病学最佳研究项目：“肠道通透性，细胞因子血浆水平和氧气标志物和二氧化酮自由基在治疗前和益生菌治疗前和治疗后慢性肝脏损害的患者之间的关系”2002。意大利胃肠病学和消化性内窥镜学会（SIGE）的研究奖与研究项目“评估慢性肝病中一氧化氮加合物的评估：体内和体外研究”2000。坎帕尼亚大学医学院通过医学学院的消化和营养生理病理学博士学位“ L. vanvitelli”，那不勒斯，意大利，1996年。 MD学位通过坎帕尼亚大学医学院的Summa cum cum cum cum' vanvitelli”，那不勒斯，意大利坎帕尼亚大学医学院通过医学学院的消化和营养生理病理学博士学位“ L.vanvitelli”，那不勒斯，意大利，1996年。MD学位通过坎帕尼亚大学医学院的Summa cum cum cum cum'vanvitelli”，那不勒斯，意大利
类风湿关节炎 - 常见起源，发散机制
Heumatoid关节炎是最常见的免疫疾病之一。它的主要表现是由对称，多关节疼痛和肿胀的特征，通常涉及手和脚的小关节。然而，类风湿关节炎是一种与多种共存疾病和外部表现相关的系统疾病。炎症性滑膜炎的发作是由于遗传因素和特定环境暴露的相互作用而引起的。 疾病过程始于几年，直到临床明显的关节炎，并且表现为无症状免疫功能障碍的连续性，并在疾病可以分类为类风湿关节炎之前先进行了各个阶段。 本综述着重于血清阳性类风湿关节炎，其标志是自身抗体对翻译后修饰的蛋白质（包括抗柠檬酸蛋白质抗体）（ACPAS（ACPAS，被测量为抗循环柠檬酸柠檬酸酯肽抗体抗体））；结合免疫球蛋白的FC部分的特异性自身抗体，称为类风湿因子；或两种抗体类型。 血浆类风湿关节炎是一个独立的实体，标志着多重关节炎，但定义不明的致病机制。 血清神经性关节炎的过程通常对关节的破坏性较小，1但是治疗方法类似于血清阳性疾病的方法。 与牛皮癣这样的免疫疾病相反，牛皮癣在很大程度上取决于主要的白细胞介素-23-室内17途径，类风湿关节炎具有多个潜在的临床表现途径。炎症性滑膜炎的发作是由于遗传因素和特定环境暴露的相互作用而引起的。疾病过程始于几年，直到临床明显的关节炎，并且表现为无症状免疫功能障碍的连续性，并在疾病可以分类为类风湿关节炎之前先进行了各个阶段。本综述着重于血清阳性类风湿关节炎，其标志是自身抗体对翻译后修饰的蛋白质（包括抗柠檬酸蛋白质抗体）（ACPAS（ACPAS，被测量为抗循环柠檬酸柠檬酸酯肽抗体抗体））；结合免疫球蛋白的FC部分的特异性自身抗体，称为类风湿因子；或两种抗体类型。血浆类风湿关节炎是一个独立的实体，标志着多重关节炎，但定义不明的致病机制。血清神经性关节炎的过程通常对关节的破坏性较小，1但是治疗方法类似于血清阳性疾病的方法。与牛皮癣这样的免疫疾病相反，牛皮癣在很大程度上取决于主要的白细胞介素-23-室内17途径，类风湿关节炎具有多个潜在的临床表现途径。从慢性疾病中，疾病从临床前类风湿关节炎进展，涉及患者在患者之间可能有所不同的致病途径和细胞谱系，这会使治疗效果复杂化。尽管临床表型非常相似，但某些途径在非分裂患者中占主导地位，但对靶向疗法的临床反应的多样性强调。在过去的三十年中，类风湿关节炎的治疗中存在革命性变化，但许多患者仍然患有持续性疾病。鉴定个别患者中特定的致病机制的能力将通过将治疗定向到这些靶标来改善预后。血清阳性类风湿关节炎的临床前阶段的特征是免疫，通常与粘膜表面相关，包括口腔腔，肺和胃肠道，以及局部和系统的ACPA。可以在血液中检测到这些自身抗体的中位数在关节炎发作前4。5年。2随着自身抗体水平的增加，类风湿关节炎的风险随着时间而增加。随着这种临床前阶段的发展，随之而来的是针对蛋白质表位阵列的ACPA，同时血液中的Pro炎症蛋白的增加，最终导致关节炎症。3对改变肽的免疫反应不仅限于柠檬化；甲状腺素，丙二醛 - 乙醛加合物形成和其他蛋白质修饰
反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，
高级糖基终端产品PDF
高级糖基化终产物（年龄）是糖暴露引起的蛋白质或脂质的异常修饰。它们与衰老和各种退化性疾病有关，例如糖尿病，动脉粥样硬化，慢性肾脏疾病和阿尔茨海默氏症。年龄丰富的动物衍生的食物可以在烹饪过程中导致进一步的年龄形成，但目前尚不清楚饮食年龄是否有助于这些问题。年龄通常是通过代谢过程在体内产生的，尤其是高碳水化合物饮食。这种修饰会导致糖尿病并发症。年龄几乎影响体内的每个细胞和分子，在衰老和与年龄有关的疾病（如心血管疾病和阿尔茨海默氏病）中发挥作用。在糖尿病中，年龄可以诱导血管僵硬，低密度脂蛋白颗粒（LDL）的诱捕和LDL的糖化，从而促进氧化。氧化的LDL与动脉粥样硬化有关。年龄也与愤怒结合，导致血管内皮细胞中的氧化应激和炎症途径。所涉及的疾病包括阿尔茨海默氏病，心血管疾病，中风和白内障。年龄会导致肌肉功能降低，血管渗透性增加，动脉僵硬，抑制血管扩张以及增强的氧化应激。在糖尿病患者中，血红蛋白年龄水平升高，在视网膜，镜头和肾皮质中，年龄的积累随时间增加。抑制年龄形成可减少糖尿病大鼠的肾病。年龄形成可能会限制疾病进展并提供新的治疗工具。年龄具有特定的细胞受体，尤其是愤怒。激活这些受体会触发炎症反应，从而导致转录因子NF-κB的氧化应激和激活。这个过程有助于各种慢性炎症性疾病，例如动脉粥样硬化，哮喘，关节炎，心肌梗塞，肾病，视网膜病变，牙周炎和神经病。发病机理涉及NF-κB对参与炎症的基因的调节。年龄。在清除中，细胞蛋白水解产生年龄肽和“无年龄加合物”。这些被释放到血浆中并在尿液中排泄，除了无法通过基底膜的细胞外衍生的年龄蛋白。周围巨噬细胞和肝窦内皮细胞已与此过程有关。更大的年龄蛋白在排泄之前将其降解为肽和游离加合物。晚期糖基化终产物（RAGE）的受体激活触发了一系列事件，最终导致肾小球硬化和肾脏功能降低，而高级糖基化最终产物（年龄）的患者中的肾脏功能降低。年龄是由于非酶糖基化而产生的，该糖基化受到高血糖的恶化。年龄的分解产物比原始年龄蛋白更具侵略性，即使已经实现了葡萄糖控制，也可以使相关的病理永存。此外，有些年龄具有先天的催化氧化能力，而另一些年龄可以通过激活NAD（P）H氧化酶诱导氧化应激。饮食选择会影响年龄的形成。2007年的一项研究发现，NRK-49F细胞中TGF-β1，CTGF和FN mRNA的年龄显着增加了通过增强氧化应激而在NRK-49F细胞中的表达，这表明氧化应激的抑制可能是Ginkgo biloba biloba提取物在糖尿病性肾病中的作用。作者提出抗氧化剂治疗可以帮助防止年龄积累和造成损害。有效的清除对于防止年龄引起的损害是必要的，并且患有肾功能障碍的人可能需要进行肾脏移植。在糖尿病患者中经历了年龄增加的肾脏损害，肾脏损害减少了随后的尿量去除年龄，从而产生了积极的反馈回路，从而加速了损害。形成晚期糖基化末端产物（年龄）的形成可以受到某些化合物的限制，例如氨基瓜氨酸，它们与3-脱氧葡萄糖反应。年龄，导致氧化应激和炎症。乙二醛酶系统在分解年龄的前体的甲基乙醇中起作用。涉及吃未煮过的食物的原始食物主义可能会减少年龄的摄入量。n（6） - 羧甲基透析是与心血管疾病和衰老有关的年龄。研究表明，先进的糖基化终产物与各种健康问题有关，包括糖尿病，心血管疾病和衰老。晚期糖基化终产物（RAGE）的受体在这些疾病的发病机理中起作用。研究还发现，血清羧甲基赖氨酸与成年人主动脉脉冲波速度的增加有关。通过饮食变化限制年龄的摄入量可能有助于防止或减慢与年龄相关的疾病的发展。但是，需要更多的研究来充分了解年龄与人类健康之间的关系。注意：我试图在维护原始含义和上下文的同时总结文本的要点。研究人员一直在研究高级糖基化最终产品（年龄）对各种健康状况的影响。年龄是当蛋白质或脂肪与体内糖结合时形成的物质，导致氧化应激和炎症。研究表明，年龄可以导致糖尿病性心血管疾病，阿尔茨海默氏病和其他疾病。在孕妇中，年龄会影响胎儿发育，并可能与妊娠并发症的风险增加有关。晚期糖基化终产物（RAGE）的受体在该过程中起着关键作用，因为它与年龄结合并触发炎症。其他研究发现，年龄可以交叉链接蛋白并加速细胞中包含体的形成，从而导致细胞死亡。一些研究还探索了抑制愤怒的形成或活性的潜在益处，例如使用氨基瓜氨酸在中风期间预防神经毒性。此外，研究人员还研究了年龄对晶状体蛋白的影响及其在白内障发生中的作用。晚期糖基化终产物（年龄）的积累与与糖尿病有关的各种并发症，尤其是肾纤维化和氧化应激。但是，这些机制的有效性仍在争论中。总体而言，研究表明，在研究各种健康状况时，年龄是要考虑的重要因素，并且了解其机制可能会导致预防或治疗与氧化应激和炎症有关的疾病的新治疗策略。研究表明，年龄会通过触发炎症和疤痕来对肾细胞造成损害。几项研究调查了年龄在糖尿病性肾病中的作用，发现靶向年龄产生的抑制剂可以减缓疾病的进展。年龄是通过称为糖化的过程形成的，糖分子与蛋白质或脂质结合，导致氧化应激和炎症。年龄（愤怒）的受体通过触发促炎途径在介导这些作用中起关键作用。研究人员已经确定了可以抑制年龄产生的各种化合物，包括某些天然抗氧化剂和酶。此外，研究表明，通过清除剂受体介导的内吞作用或其他机制去除年龄可以帮助减轻氧化应激和炎症。总体而言，年龄，肾纤维化和氧化应激之间的关系一直是一个强烈的研究兴趣的话题，对开发与糖尿病相关并发症的新治疗方法的潜在影响。**晚期糖基化末期（年龄）**研究表明，晚期糖基化终产物（年龄）是当糖分子与体内蛋白质或脂质结合时形成的一种分子。这些年龄与包括糖尿病和阿尔茨海默氏病在内的各种疾病有关。**去除年龄**研究表明，某些酶（例如肝清除率）可以从体内清除年龄。**年龄和肾病**研究表明，口服吸收的反应性糖基化产物（糖毒素）可能有助于糖尿病性肾病。这表明年龄可能在与糖尿病相关的肾脏损伤的发展中发挥作用。**抗年龄化合物**几种化合物已被鉴定为年龄形成的潜在抑制剂，包括： *牛磺酸 *乙酰基-L-肉碱和α-脂肪酸 *阿司匹林 *白藜芦醇 * carnosine *这些化合物这些化合物可能有助于防止年龄形成并减轻其对身体的影响。**机制**研究还确定了可能有助于与年龄相关疾病发展的各种信号通路，包括： * PI3K/PKG/PKG/ERK1/2在皮质神经元中 * TRPA1-NRF信号途径中的毒素神经元中的潜在靶向介绍。**含义**年龄的积累与各种与年龄有关的疾病和状况有关。了解年龄形成和去除的机制对于为这些疾病开发有效治疗至关重要。先进的糖基化终产物（年龄）是一种多样化的化合物，它们通过人体自然和人为地通过人体的各种生化途径形成。它们是从糖，蛋白质或脂质的糖和游离胺基的羰基相互反应时会产生的，从而导致稳定，不可逆的终产物。研究表明，年龄在许多疾病和病理学中起着重要作用，包括糖尿病，癌症，心血管疾病，神经退行性疾病，甚至是Covid-19。它们被特定的细胞受体识别，这会引发炎症和氧化应激途径。尽管对年龄进行了许多研究，但它们与人类生理和病理学的复杂相互作用需要进一步研究。本综述着重于年龄受体的结构，它们在各种疾病中的作用以及导致内源性和外源性形成的过程。它还旨在将年龄分类为子组，并概述其创建所涉及的基本机制。这项研究强调了了解年龄及其受体的重要性，因为它们与广泛的疾病和疾病有关。需要进一步的研究以充分阐明年龄在人类生理和病理学中的作用。本文讨论了高级糖基化末端（年龄），这些糖基分子与蛋白质或脂质中的氨基反应时形成的化合物。作者描述了各种类型的年龄，包括葡萄糖衍生，果糖衍生和其他年龄，并为每种类型提供化学结构表示。本文还描述了年龄的受体（RAGE），该受体与年龄结合并在其细胞作用中起关键作用。图3显示了愤怒的域组织及其配体结合模式，包括与年龄相互作用的蛋白质的不同区域。最后，本文讨论了Stab1，这是另一种与年龄相互作用的蛋白质，并提供了其领域组织的图表。图4说明了Stab1和Stab2受体的结构域组织以及Stab2的Fas1结构域的结构。该图显示了Stab1和Stab2受体具有EGF样结构域重复序列，七个FAS1域，一个链路结构域，跨膜区域和一个细胞质（无序）结构域。随后，文本讨论了高级糖基化最终产物（年龄）及其受体（愤怒）对心肌收缩和线粒体功能的影响。它参考了几项研究，探讨了年龄和愤怒在心血管疾病中的作用。此外，该文本还提到了铁铁作用在糖尿病并发症中的潜在作用，以及年龄的动态作用及其与糖尿病的关系。本文还讨论了多元途径诱导的氧化和渗透应激在糖尿病性白内障病因中的协同作用。此外，它突出了选定的植物来源的多酚作为外围动脉疾病的潜在治疗剂，以及巨噬细胞免疫调节的新视野，以治愈糖尿病足溃疡。此参考资料是从2022年开始的，可以通过医学公共图书馆（PMC）免费访问。已审查了所讨论的来源，这意味着其内容已由专家彻底检查和验证。