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用于固定光纤纤维的碳混合牙水泥可在光遗传刺激下防止小鼠的视觉触发的机车增强
光遗传学可以激活/沉默，以空前的时间和空间分辨率激活/沉默。然而，该方法容易出现与用于照明opsin-表达神经元的光生物物理学相关的人物。在这里，我们采用TPH2-MHCHR2-YFP转基因小鼠，仅在大脑中的血清素能神经元中表达通道Rhopopsin（ChR2），以研究5-遗传刺激血清素能神经元的行为效应。令人惊讶的是，即使在Chr2阴性小鼠中，光遗传学刺激也增强了运动。这种未指定的效果可能是由于牙科水泥泄漏引起的视觉搅动，该牙科水泥通常用于固定颅骨上的视线。当我们使用将碳与牙齿水泥粉混合而制成的黑牙水泥时，在CHR2阴性小鼠中取消了这种无染色的作用，但在Chr2阳性小鼠中没有取消，并证实了血清抗激活引起的增强的运动。该方法允许提取光遗传刺激的真正行为效应，而不会受到光泄漏引起的vi-sual刺激的污染。
双层电解质设计可在基于聚合物电解质的固态锂金属电池中实现高面积容量复合阴极
高能量密度固态电池需要高面积容量的阴极。在这里，我们展示了一种用于循环 3-6 mAh/cm 2 NMC811 复合阴极的双层聚合物电解质设计。双层电解质包括交联 PEO 基电解质层和线性 PEO 基电解质层。前者提供抗枝晶性，后者在循环过程中提供与阴极的无缝界面。使用单层膜会导致第一次循环中严重短路或极低的库仑效率 (CE)。面向锂阳极的刚性抑制枝晶的电解质和确保在循环过程中与阴极接触的更柔软的阴极集成电解质的一般概念可能为实现高能量密度阴极提供一种模式。
脂质纳米粒子介导的“打了就跑”方法可在人体皮肤中实现高效、安全的原位基因编辑
摘要：尽管基因编辑取得了令人兴奋的进展，但将基因工具有效递送至肝外组织仍然具有挑战性。对于皮肤来说尤其如此，因为皮肤构成了高度限制性的递送障碍。在本研究中，我们对 Cas9 mRNA 或载有核糖核蛋白 (RNP) 的脂质纳米颗粒 (LNP) 进行了正面比较，以将基因编辑工具递送到人体皮肤的表皮层，旨在进行原位基因编辑。我们观察到了不同的 LNP 组成和细胞特异性效应，例如 RNP 在慢循环上皮细胞中存在时间长达 72 小时。虽然使用 Cas9 RNP 和基于 MC3 的 LNP 的 mRNA 获得相似的基因编辑率 (10 − 16%)，但载有 mRNA 的 LNP 被证明具有更大的细胞毒性。有趣的是，ap K a ∼ 7.1 的可离子化脂质在二维 (2D) 上皮细胞中产生了较高的基因编辑率 (55% − 72%)，同时没有检测到单个向导 RNA 依赖的脱靶效应。出乎意料的是，这些高 2D 编辑效率并没有转化为实际的皮肤组织，在单次应用后，无论 LNP 组成如何，总体基因编辑率都在 5% − 12% 之间。最后，我们成功地对常染色体隐性先天性鱼鳞病患者细胞中的致病突变进行了碱基校正，功效约为 5%，展示了该策略在治疗单基因皮肤病方面的潜力。总之，这项研究证明了原位校正皮肤致病突变的可行性，可以为罕见、单基因和常见皮肤病提供有效的治疗，甚至可能治愈。关键词：脂质纳米粒子、基因传递、基因编辑、皮肤、ARCI、遗传性皮肤病、碱基编辑 E
一种基于铁蛋白的 COVID-19 纳米颗粒疫苗，可在非人类灵长类动物中引发强效、持久、广谱的中和抗血清
图 1 – DCFHP 设计和验证。(A) DCFHP 示意图以红色显示了将 S∆C-Fer 转化为 DCFHP 所做的修改。受体结合域 (RBD)、N 端域 (NTD)、S1/S2 切割位点、S2' 切割位点、融合肽 (FP)、七肽重复 1 (HR1)，如注释所示。(B) SDS-PAGE 凝胶显示纯化的 DCFHP 以单体形式运行，分子量达到预期的 kDa（梯形图，左侧显示）。(C) 从 SEC-MALS 确定的 UV（黄色）和光散射（灰色）轨迹显示了均匀的纳米颗粒峰，其近似分子量（虚线）为 3.4MDa。(D) DCFHP 的 3D 重建低温电子显微镜密度图，采用八面体对称性细化。 (E) 用 S∆C-Fer 或 DCHFP（由 500 µg 明矾和 20 µg CpG 1826 配制）免疫小鼠后，第 21 天血清对武汉-1 SARS-CoV-2 假病毒具有类似的强效中和作用，单次免疫后即可达到。在表达 ACE2 和 TMPRSS2 的 HeLa 细胞系中评估中和滴度。10 只小鼠的数据以几何平均滴度和标准差表示。测定定量限 (LOQ) 显示为虚线水平线。
含有新型重复序列的 DNA 结合域可在人类原代细胞中进行温度可调的基因编辑
Yemi Osayame 1、Franklin Kostas 1、Mitchell Kopacz 1、Mackenzie Parmenter 1、Christopher B. Rohde 1、Matthew Angel 1
一种基于AAV的，室温稳定的单剂量Covid-19疫苗可在非人类灵长类动物中提供持久的免疫原性和保护
SARS-COV-2大流行已经影响了全球超过1.85亿人，导致超过400万人死亡。为了遏制大流行，继续需要安全疫苗，以低和可扩展的剂量提供耐用的保护，并且可以轻松部署。在这里，Aavcovid-1是一种腺相关病毒（AAV），基于尖峰基因的疫苗候选者在单个注射后表现出在小鼠和非人类培训中的有效免疫原性，并且在Ma-Caques中完全保护了SARS-COV-2挑战。峰值中和抗体滴度在1年时持续，并与功能性记忆T细胞反应相辅相成。Aavcovid载体在人类中没有相关的先前免疫力，也不会引起对基因治疗中使用的常见AAV的交叉反应。注射后载体基因组持久性和表达减弱。单一的低剂量需求，高收益的生产性和1个月在室温下存储的稳定性可能使得这项技术非常适合在全球范围内支持有效的新兴病原体的有效免疫效果。
p300/CBP 抑制剂 A485 可在体外使银屑病成纤维细胞基因表达正常化，并在体内减少银屑病样皮肤炎症
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，经常在同一位置复发，这表明病变皮肤细胞可能存在表观遗传学变化。在这项研究中，我们发现从银屑病皮肤病变中分离的成纤维细胞即使在培养几次后仍保留了异常表型。转录组分析显示银屑病成纤维细胞中几种基因上调，包括纤维连接蛋白的额外结构域 A 剪接变体和 ITGA4。小分子表观遗传修饰药物的表型文库筛选显示，选择性 CBP/p300 抑制剂能够挽救银屑病成纤维细胞表型，降低纤维连接蛋白的额外结构域 A 剪接变体和 ITGA4 的表达水平。在咪喹莫特诱发的银屑病样皮肤炎症小鼠模型中，使用强效 CBP/p300 阻断剂 A485 进行全身治疗可显著减少皮肤炎症、免疫细胞募集和炎症细胞因子产生。我们的研究结果表明，表观遗传重编程可能代表一种治疗和/或预防银屑病复发的新方法。
鉴定一种新型变构口服 CBL-B 抑制剂，该抑制剂可在体内和体外增强 T 细胞反应并增强 NK 细胞杀伤力
这里我们报告了我们的主要抑制剂系列中的一种，一种通过应用我们的 Smart AllosteryTM 平台识别的具有皮摩尔结合亲和力的低纳摩尔强效抑制剂。该抑制剂与 CBL-B 的非活性形式结合，其在识别的热点中的结合模式由共晶体结构证实。它抑制激酶对 CBL-B 的磷酸化，抑制 CBL-B 的 E3 连接酶活性，促进细胞因子释放并增强 T 细胞增殖以及 NK 细胞活化和杀伤。在体内，我们的 CBL-B 抑制剂有效增强了抗 CD3 治疗小鼠的 T 细胞反应。我们在此通过预测和用药重要免疫肿瘤学靶点上的调控热点，证明了我们专有的 Smart Allostery™ 平台的验证，而该靶点迄今为止很难用药。
CID-078 是一种首创的口服细胞周期蛋白 A/B-RxL 抑制剂，可在乳腺癌患者异种移植模型中引发抗肿瘤活性
图 6. 在 PDX098 乳腺癌模型中，CID-078 治疗后观察到的肿瘤反应生物标志物调节。用 CID-078 治疗的 PDX098 肿瘤的代表性免疫荧光 (IF) 图像和 IF 结果的量化显示，与使用载体治疗相比，pSeparase (S1126)（青色）（A）和（B）以及 pATM (S1981)（橙色）（C）和（D）的平均荧光强度 (MFI) 显著增加。使用 HaLo 量化 MFI 并归一化为载体治疗的对照。通过 Welch 的双样本 t 检验确定统计显着性。
建议引用：Fasnacht D.: 生态系统战略：颠覆性商业模式创新，2020 年 6 月。可在 SSRN 或 Fasnacht, D.: Die Ök 上获取
第四次工业革命早已开始，并正在引发经济重组，组织、领导层和社会将发生重大变化。随着全球竞争的加剧，如果老牌公司不与行业外的敏捷创新者合作，它们将被迫退出市场。本文介绍了如何将现有和颠覆性商业模式与生态系统战略相结合并利用其作为机遇。案例和实用模型指导管理者识别和评估生态系统战略，为下一代客户创造新的附加值。