自 1997 年以来,单药吉西他滨 (Gem) 一直是晚期胰腺癌的标准一线治疗方案,与 5-氟尿嘧啶单药治疗相比具有显著的生存获益和安全性(6)。随后,各种 Gem 组合与不同的化疗方案,包括紫杉醇、卡培他滨 (Cap) 和铂类,已被用于治疗晚期胰腺癌患者(7,8)。MPACT 研究表明,联合化疗方案 Gem/nab-paclitaxel 比 Gem 有更高的反应率和更长的中位总生存期 (OS)(3)。另一项随机对照临床试验报告,与单独使用 Gem 相比,Gem 联合奥沙利铂可提高客观反应率 (ORR) 和无进展生存期 (PFS)(9)。然而,在一项东部肿瘤协作组试验中,Gem 联合奥沙利铂未能改善晚期胰腺癌患者的 OS(10)。联合化疗方案也已成为晚期胰腺癌的治疗策略。2011 年,Conroy 发表了一项探索晚期或转移性胰腺癌化疗的基石研究(2)。与 Gem 单药治疗相比,FOLFIRINOX(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康的组合)治疗与 OS 显著改善相关(2)。由于毒性较大,因此对于体能状态良好的患者采用 FOLFIRINOX(11,12)。此外,尽管与基于 Gem 的联合化疗相比,FOLFIRINOX 与中位 OS 略长相关,但差异并不具有统计学意义(13)。
肿瘤抑制磷酸酶和Tensin同源物(PTEN)负调节胰岛素信号通路。种系PTEN致病性变异引起与儿童脂肪瘤发育相关的PTEN Hamartoma肿瘤综合征(PHTS)。脂肪祖细胞(APC)在连续培养过程中失去了分化为脂肪细胞的能力,而PHTS患者的脂肪瘤的APC在长时间内保留其脂肪生成潜力。仍然不清楚哪种机制会触发这种异常的脂肪组织生长。为了研究PTEN在脂肪组织发育中的作用,我们进行了功能性测定和对照和PTEN敲低APC的RNA-SEQ。使用siRNA或CRISPR降低PTEN水平,导致APC的增殖和分化增强。 已知叉子盒蛋白O1(FOXO1)转录活性受胰岛素信号的调节,FOXO1在mRNA水平下下调,而其通过磷酸化的失活增加。 FOXO1磷酸化启动脂肪生成激活转录因子固醇调节元素结合蛋白1(SREBP1)的表达。 sREBP1水平较高,在PTEN敲低后,可能会说明观察到的脂肪形成增强。 为了验证这一点,我们在PTEN CRISPR细胞中过度过度过分活跃的FOXO1,并发现脂肪形成降低,并伴有SREBP1下调。 我们观察到与对照组相比,PTEN CRISPR细胞显示出较小的衰老,并且在PTEN敲低细胞中衰老标记CDKN1A(P21)被下调。使用siRNA或CRISPR降低PTEN水平,导致APC的增殖和分化增强。叉子盒蛋白O1(FOXO1)转录活性受胰岛素信号的调节,FOXO1在mRNA水平下下调,而其通过磷酸化的失活增加。FOXO1磷酸化启动脂肪生成激活转录因子固醇调节元素结合蛋白1(SREBP1)的表达。sREBP1水平较高,在PTEN敲低后,可能会说明观察到的脂肪形成增强。为了验证这一点,我们在PTEN CRISPR细胞中过度过度过分活跃的FOXO1,并发现脂肪形成降低,并伴有SREBP1下调。我们观察到与对照组相比,PTEN CRISPR细胞显示出较小的衰老,并且在PTEN敲低细胞中衰老标记CDKN1A(P21)被下调。细胞衰老是PTEN敲低与对照细胞的RNA-Seq中发现的最显着富集的途径。这些结果提供了证据,表明PTEN参与了APC增殖,差异和衰老的调节,从而导致PHT患者的异常脂肪组织生长。
2德国糖尿病研究中心(DZD),德国3德累斯顿概念基因组中心(DCGC),TU DRESDEN,德累斯顿,德国,德国4分子和细胞生物工程中心(CMCB)技术平台,TU DRESDEN,TU DRESDEN,DRESDEN,德累斯顿,德累斯顿,德国5细胞工程设施,(SCEF),CRTD,医学院,Tu Dresden,德累斯顿,德国,德国7当前地址:Kaust Smart-Health Initiative(KSHI),生物与环境科学与工程学(BESE),阿卜杜拉国王阿卜杜拉科学与技术大学(KAUST)国王,托拉克(Kaust)德累斯顿,德累斯顿,德国#同等贡献 *通信:anthony.gavalas@tu-dresden.de
尽管如此,2023 年绝非易事,因为政策制定者正在努力应对行业面临的无数挑战。立法者和监管机构继续关注采购和可靠性挑战,2 月份州长的预算变更提案为深入研究加州能否在不干预的情况下实现其雄心勃勃的可再生、清洁能源和可靠性目标奠定了基础。中央采购实体的想法与海上风电的发展相结合,主导了政策和预算委员会听证会。事后看来,这场辩论更有意义,因为显然只有 CCA 在采购长期资源(如长期储存和地热)的州目标方面取得了实质性进展。事实上,CCA 集体超出了合规要求,认识到项目延误和成本上升可能会影响一些合同项目的可行性。最好做好准备。
根据 AMF《一般条例》第 212-13 条,本注册文件的法语版本(包括年度财务报告)于 2015 年 4 月 22 日提交给法国金融市场管理局 (AMF)。如果附有 AMF 批准的备忘录,则可用于金融交易。本文件由发行人在其签署人的责任下准备。本注册文件的英语版本是法语原文的自由翻译。已尽一切努力确保翻译准确表达原文。但是,在解释其中表达的信息、观点或意见的所有事项时,法语文件的原始语言版本优先于此翻译。
主编:Ismailov T.A.,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学技术科学博士、教授、校长。副主编:Esetova A.M.,经济学博士,教授,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学系主任。编辑委员会:Abakarov A.D.,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学技术科学博士、教授、系主任。Abakarov G.M.,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学化学科学博士、教授、系主任。Abdulgalimov A.M.,经济学博士、教授、系主任,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学。Adamov A.P.,技术科学博士,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学教授。Batdalov M.M.,技术科学博士,通讯委员。俄罗斯建筑科学院、俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学教授。Bilalov B.A.,物理和数学科学博士、教授、系主任,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学。Volodin V.M.,经济学博士,教授,俄罗斯奔萨国立大学院长。Guliyev M.E.,经济学博士,阿塞拜疆国立经济大学教授,阿塞拜疆共和国巴库。Guseinov R.V.,技术科学博士,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学教授。Isalova M.N.,经济学博士、教授、系主任,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学。Ismailov E.Sh.,生物科学博士,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学教授。Kargin N.I.,俄罗斯莫斯科国立核研究大学“MEPhI”技术科学博士、教授、高级研究发展局局长。Kutuzov V.M.,技术科学博士、教授、圣彼得堡国立电子技术大学“LETI”校长。V.I.Ulyanova (Lenina) (SPbSETU "LETI"),俄罗斯圣彼得堡。Larionov A.N.,经济学博士、教授、俄罗斯莫斯科有限责任公司“战略”研究中心总经理。Magomedov A.G.,经济学博士,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学教授。Melekhin V.B.,技术科学博士,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学教授。Safaraliev G.K.,物理与数学科学博士,通讯委员。Mitarov R.G.,物理和数学科学博士,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学教授。Pavlyuchenko E.I.,经济学博士,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学教授。Sarkarov T.E.,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学技术科学博士、教授、系主任。RAS,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学微电子和纳米技术研究所科学主任。Finaev V.I.,技术科学博士、教授、俄罗斯顿河畔罗斯托夫南方联邦大学系主任。Khadzhishalapov G.N.,俄罗斯马哈奇卡拉达吉斯坦国立技术大学技术科学博士、教授、院长。
Page Acronyms and Abbreviations 3 List of Tables 11-13 Executive Summary 14-23 CHAPTER ONE: 25-30 INTRODUCTION, BACKGROUND, OBJECTIVE 25 1.0 Introduction 25 1.1 Rural Scenario of Bangladesh 25 1.2 Background of the Project 25 1.3 Components of the Project 27 1.4 The Project covered Objectives 27 1.5 Objectives of the LGED Component of the Project 27 1.6 Objectives of the PMU Component of the Project 28 1.7 Objectives of Current Impact Evaluation Study (as in TOR) 28 1.8 Study Rationale 28 1.9 Scope of Work of Evaluation Study 29 1.10 Limitations of the Study 30 CHAPTER TWO: 32-36 PROJECT INFORMATION 32 2.0 Project Information 32 2.1 Project Area Description 32 2.2 Project Inhabitants 32 2.3 Project Profiles 32 2.4 Project Coverage Area (Selection of Location for Survey) 33 2.4.1 Work Area 33 2.4.2 Coverage Area: Districts 33 2.4.3 Coverage Area: Unions 33 2.4.4 Coverage Area: Village 34 2.5 Components of the Project 34 2.5.1 LGED Component: Local Government Engineering Department Program 34 2.5.2 PMU Component: Project Management Unit Program 34 2.6 Project Activites & Programmes 35 2.6.1 Infrastructure Development Programmes 35 2.6.2 Community Development (CD) Activities and Micro Finance (Loan
