肺腺癌 (LUAD) 与晚期低存活率相关。尽管靶向疗法的发展已经改善了具有已识别的特定基因改变(例如表皮生长因子受体基因 (EGFR) 上的激活突变)的 LUAD 患者的预后,但肿瘤耐药性的出现最终会发生在所有患者中,这推动了新疗法的开发。在本文中,我们提出了 In Silico EGFR 突变型 LUAD (ISELA) 模型,该模型将 LUAD 患者的个体特征(包括肿瘤遗传异质性)与第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼作用下的肿瘤大小演变和肿瘤随时间的进展联系起来。该转化机制模型收集了有关 LUAD 的广泛知识,并在多个尺度上进行了校准,包括体外、人肿瘤异种移植小鼠和人类,重现了 90% 以上的已识别实验数据。此外,该模型的覆盖率为 98.5%,负对数秩检验为 99.4%,准确重现了 Lux-Lung 7 临床试验中的进展时间,该试验在校准中未使用,因此支持该模型具有较高的预测价值。这种基于知识的机制模型可以成为开发针对 EGFR 突变 LUAD 的新疗法的宝贵工具,为生成合成对照组奠定基础。
三阴性乳腺癌 (TNBC) 不太可能对激素疗法和抗 HER2 靶向疗法产生反应。TNBC 过度表达 EGFR 并表现出 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的组成性激活。我们假设同时阻断 EGFR 和 mTOR 可能是治疗 TNBC 的潜在治疗策略。我们研究了 mTOR 抑制剂依维莫司与 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼联合在有或没有 PI3K/AKT/mTOR 信号通路激活突变的 TNBC 细胞中的抗肿瘤活性。我们证明依维莫司和吉非替尼在 PI3K 和 PTEN 突变的 CAL-51 细胞系中诱导协同生长抑制,但在 PTEN 缺陷的 HCC-1937 细胞系中没有诱导协同生长抑制。抗增殖作用与 mTOR 和 P70S6K 磷酸化的协同抑制以及 CAL-51 细胞系中 4E-BP1 活性的显著降低有关。我们还表明,联合疗法显著抑制了该细胞系的细胞周期进程并增加了细胞凋亡。基因和蛋白质表达分析表明,联合治疗后细胞周期调节因子显著下调。总之,这些结果表明,mTOR 和 EGFR 的双重抑制可能是治疗 PI3K 激活突变的 TNBC 的有效方法。
肝细胞癌 (HCC) 是癌症死亡的第二大原因,这表明迫切需要有效的干预药物或策略来对抗 HCC。在本研究中,我们首先发现吉非替尼(一种 EGFR 抑制剂)和 BI 6727(一种 pol o 样激酶 1 (PLK1) 抑制剂)的组合可以显著抑制 HCC 细胞的细胞增殖,从而减弱 HCC 细胞对吉非替尼的获得性耐药性。有趣的是,我们的结果表明吉非替尼与 BI6727 组合的抗肿瘤作用与 G2/M 停滞有关。此外,进一步的研究表明,BI6727 可以通过泛素化依赖性途径下调细胞分裂周期 25C (Cdc25C) 的蛋白水平,随后诱导 G2/M 停滞。此外,在吉非替尼与BI6727联合使用时,HCC细胞中两个关键的检查点蛋白毛细血管扩张性共济失调突变(p-ATM)/ ATM和Rad-3相关(p-ATR)以及DNA损伤的另一个标志性磷酸化H2AX (γ-H2AX)受到正向调节。这些结果表明联合治疗诱导的G2/M停滞与DNA损伤密切相关。总之,本研究发现吉非替尼与BI6727协同作用可以显著促进DNA损伤并克服HCC细胞对吉非替尼的获得性耐药性。我们的研究为EGFR抑制剂和PLK1抑制剂联合用于HCC的临床治疗提供了一种有希望的方法。
患者,49岁,女性,2011年行开放性右中叶切除术及系统性淋巴结清扫后诊断为IB期腺癌(图1A),术后接受4个周期的诺华和顺铂辅助化疗。术后4年发现患者同侧肺转移(图1B)。标本基因检测显示外显子21Leu858Arg取代(L858R),患者予口服吉非替尼靶向治疗。靶向治疗3个月后胸部CT扫描示转移灶明显缩小(图1C),每隔3个月复查CT扫描示病变情况稳定。靶向治疗27个月后,转移灶开始增大(图1D),被认为是对吉非替尼产生耐药的表现。经过多学科团队(MDT)讨论,患者接受了电视胸腔镜楔形切除转移灶的挽救性手术。术后病理结果和基因分析提示为腺癌(图2),EGFR L858R和T790M突变。但奥希替尼在中国尚无上市
1 美国芝加哥拉什大学医学中心神经科学系;8 2 美国芝加哥杰西布朗退伍军人医疗中心研究与开发部 9 10 11 12 通讯地址:13 Kalipada Pahan,博士14 神经科学系 15 拉什大学医学中心 16 1735 West Harrison St, Suite Cohn 310 17 芝加哥,伊利诺伊州 60612 18 电话:(312) 563-3592 19 传真:(312) 563-3571 20 电子邮件:Kalipada_Pahan@rush.edu 21 22 23 页数:30 24 25 图表数量:8 26 27 表格数量:2 28 29 摘要字数:233 30 31 引言字数:425 32 33 讨论字数:1095 34 35 利益冲突:无 36 37 致谢:本研究得到美国医学会优秀奖(1I01BX003033)的支持 38退伍军人事务部和 NIH 向 KP 提供的资助(NS083054 和 NS108025)。39 此外,Pahan 博士还获得了退伍军人事务部颁发的“研究职业科学家奖”(1IK6 BX004982)。40 41 42 43 44