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World File Search System吡唑
Edaravone抗氧化治疗的更新
摘要：大脑易受氧化应激，这与各种神经系统疾病有关。Edaravone（MCI-186，3-甲基-1苯基-2-吡唑蛋白-5-one），一种自由基的清除剂，通过淬灭羟基自由基（·OH）具有有希望的效果，并抑制·OH依赖性和OH-OH-OH-OH-OH-独立脂质过氧化。Edaravone最初是在日本开发的，是急性脑梗塞的神经保护剂，后来在临床上应用于神经退行性疾病的肌萎缩性侧面硬化症（ALS）。有积累的证据表明，埃达沃内的治疗作用在与氧化应激有关的广泛疾病中，包括缺血性中风，ALS，阿尔茨海默氏病和胎盘缺血。这些神经保护作用扩大了Edaravone的潜在应用。实验动物模型的数据支持其长期使用的安全性，这意味着在各种神经退行性疾病中更广泛的应用。在这篇评论中，我们解释了Edaravone的独特特征，总结了针对特定疾病的最新发现，并讨论了其未来治疗应用的前景。
异常非自愿运动量表（AIMS） - Able Colorado
降低阿吡唑抗抑郁药右旋苯丙胺和苯丙胺治疗ADHD CELEXA CETEREXA Citalopram抗抑郁药氯氮胺氯氮骨氯氮宾抗氯唑替合作促氯吡啶甲基植物alleatee抗精神病患者抗精神病药抗精神病药，抗精神病药， ADHD Depakote丙丙酸双极D/O-脱氧军脱氧右苯丙胺治疗ADHD Duo -Duo -Vil amitriptyline和Perphenazine抗磷酸effexor effexor venlafaxine抗抑郁药抗抗酸剂的抗精神抗磷酸酯类的抗磷脂剂量，抗精神病药fazaclo氯氮蛋白抗精神病药脱甲甲酯治疗ADHD地球扎二甲酯治疗）抗精神病药抗抑郁剂抗抑郁药锂治疗双极D/O氯糖烷Loxapine抗精神病药甲状腺素抗氯替嗪抗氯替嗪甲基甲酯治疗ADHD抗抑郁药
赖氨酸乙酰转移酶Kat8
摘要：KAT8是一种赖氨酸乙酰转移酶，主要催化组蛋白H4（H4K16）的Lys16的乙酰化。KAT8失调与许多癌症类型的发展和转移有关，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和急性髓样白血病（AML）。到目前为止，很少有KAT8抑制剂报道，其中没有一个显示选择性活动。基于KAT3B/KDAC抑制剂C646，我们开发了一系列N-苯基-5-吡唑酮衍生物，并将化合物19和34鉴定为低微摩尔KAT8抑制剂在KAT和KDAC面板上选择性的低微球Kat8抑制剂。Western印迹，免疫荧光和CETSA实验表明，这两种抑制剂均选择性地靶向细胞中的Kat8。19和34在包括NSCLC和AML在内的不同癌细胞系中表现出Microl摩尔抗增生活性，而不会影响非转化细胞的生存能力。总体而言，这些化合物是阐明Kat8生物学的宝贵工具，它们的简单结构使它们成为有希望的未来优化研究的候选人。
![d]嘧啶CDK7抑制剂](/simg/e\e9a603ac1d31b3e5576817785fb71c34fa5a5903.webp)
d]嘧啶CDK7抑制剂
靶向细胞周期依赖性激酶 7 (CDK7) 为癌症治疗提供了一种有趣的治疗选择，因为这种激酶参与调节细胞周期和转录。在这里，我们描述了一种新的三取代吡唑并[4,3- d ]嘧啶衍生物 LGR6768，它在纳摩尔范围内抑制 CDK7，并在整个 CDK 家族中表现出良好的选择性。我们使用 X 射线晶体学以 2.6 Å 分辨率确定了与 LGR6768 复合的完全活性 CDK2/细胞周期蛋白 A2 的结构，揭示了活性位点内的保守相互作用。结构分析和与对接至 CDK7 的 LGR6768 的比较解释了观察到的生化选择性，这与联苯部分的构象差异有关。在细胞实验中，LGR6768 通过抑制细胞周期 CDK 和 RNA 聚合酶 II 的羧基末端结构域的磷酸化来影响细胞周期和转录的调节。LGR6768 限制了几种白血病细胞系的增殖，引发了与 CDK7 抑制相关的蛋白质和 mRNA 水平的显著变化，并在剂量和时间依赖性实验中诱导了细胞凋亡。我们的工作支持了先前的发现，并为选择性 CDK7 抑制剂的开发提供了进一步的信息。
《俄亥俄州科学杂志》目录---第86卷
摘要含有α6亚基的A型A型氨基丁酸A型（GABA A）位于三叉神经节中，并且通过小干扰RNA的减少会增加大鼠的炎性颞下颌和肌毛的炎症。因此，我们假设增强其活性可能有助于源自三叉神经系统的神经性综合征。在这里，我们对两个最近开发的结构上相似的吡唑唑喹啉酮com-compuss进行了详细的电生理和药代动力学分析。在重组大鼠α6β3γ2，α6β3δ和α6β3受体下，浓度低于1 µm的浓度下的DK -I -56-1在1 µM以下增强的γ-氨基丁酸（GABA）电流，而在大多数GABA A受体亚型中，它在包含其他α子un的大多数GABA A受体亚型中都是不活跃的。dk -i -87-1在浓度以下的浓度低于1 µm时在含α6的受体下无活性，仅研究了弱调节的其他GABA A受体。DK-I-56-1的血浆和脑组织动力学相对较慢，半个世纪分别为6和13小时，从而使估计的自由脑浓度在10-300 nm范围内的持续性持续到整个24 hr时期。在两种方案中获得了两种慢性狭窄损伤的肌肌甲型肌肌神经的结果
某些真核固醇生物合成的抗菌作用...
下一步涉及HMG − COA还原酶，将HMG -coa转换为甲酸甲酸。汀类药物靶向这种酶在人类中降低血液胆固醇水平。[4]在粪肠球菌中，HMG -COA合成和随后的还原通过双重酶进行。[14] pravastatin据报道会在体外抑制纯化的细菌HMG -COA还原酶。[15]甲氯酸酯被转化为IPP，然后Farneylpyrophrophathate合酶将IPP和DMAPP凝结成Farnesylypropyprophophathate。在人类中，用于治疗骨质疏松症的双膦酸盐（alendronate）强烈抑制这种反应以诱导骨细胞中的凋亡。[16,17]据报道，革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌吸引了FPP。[18,19]凝结两个FPP分子的小矛烯，该分子被化为氧化，然后循环形成羊毛醇。[20]真菌尖锐的环氧酶被盟友和特比纳芬选择性抑制。[21]然后将羊毛醇通过固醇脱甲基酶转化为Zymosterol，这种反应被甲唑类抗真菌药物（如酮康唑，米诺唑和氯吡唑）所阻断。[22]某些细菌（例如链霉菌菌株）含有单加氧酶，这可能是甲醇抑制的固醇脱甲基酶的同源物。[23]
使用Markovian Morestoning用Voronoi Tessellations
摘要：Janus激酶（JAK）是非受体酪氨酸激酶（NRTKS）家族中的一组蛋白质，在生长，生存和血管生成中起着至关重要的作用。它们通过janus激酶 - 信号传感器和转录（JAK-STAT）信号途径的激活因子激活它们。JAK-STAT信号通路在细胞分裂，凋亡和免疫力的调节中具有重要作用。在JAK2的JANUS同源性2（JH2）域中对V617F突变的鉴定导致骨髓增生性疾病已激发了对药物发现群落的极大兴趣，以开发JAK2特异性抑制剂。但是，这种抑制剂应在其他JAKS上选择JAK2并显示长时间的停留时间。最近，新型的JAK2/STAT5轴抑制剂（N-（1H-吡唑-3-基）吡啶蛋白-2-氨基衍生物）在目标和适当的选择性上显示了延长的停留时间（小时或更长时间），不包括JAK3。为了促进对激酶 - 抑制剂相互作用并推动这种抑制剂的发展，我们在启用模拟的启用模拟率估算的基于这些KIN属性的属性的多尺度的Markovian Morestonting使用Voronoi Tessellations（MMVT）方法中，并将其排名为KIN的属性，并将JAK3的抑制剂。我们的方法研究了与其他蛮力和杂交增强的采样方法相比，用户友好，快速，高效和准确的JAK-抑制剂复合物的动力学和热力学特性。
通过 CRISPR/Cas9 介导的基因编辑在水稻中创造香味基因 OsBADH2 的新等位基因
稻米的香味是决定其可接受性和市场竞争力的关键品质性状。对稻米香味的深入研究发现，甜菜碱醛脱氢酶（OsBADH2）的突变导致稻米产生香味。CRISPR/Cas9 系统等基因编辑技术为通过定点诱变加速改善稻米品质开辟了新途径。在本研究中，我们利用 CRISPR/Cas9 工具创建 OsBADH2 的新等位基因，从而将香味引入优良非芳香水稻品种 ASD16。使用针对 OsBADH2 第 7 外显子中 sgRNA 侧翼区域的引物对假定的转化子进行 PCR 分析，发现 T 0 代中有 37.5% 的潜在多等位基因突变。对 T 0 系叶片进行感官评价测试，鉴定出属于五个独立产生香味事件的十三个系。这些芳香 T 0 系的序列分析确定了 22 种不同类型的突变，这些突变位于 sgRNA 区域的 -17 bp 至 +15bp 范围内。品系 #8-19 中的 -1/-2 bp 缺失和品系 #2-16 中的 -8/-5 bp 缺失产生了强烈的香气，并且该表型在 T 1 代中稳定遗传。比较挥发性谱检测发现品系 #8-19 的 T 1 子代谷粒中存在新的芳香化合物，即吡咯烷、吡啶、吡嗪、吡嗪和吡唑。这项研究证明了使用 CRISPR/Cas9 创造 OsBADH2 的新等位基因可将香气引入任何非芳香水稻品种。
表面张力 - 操纵与可见光的光线 -
摘要：光引起的n = n双键异构化的偶氮元素位于众多应用的核心，从催化，能源储存或药物释放到光遗传学和光电学。While efficient switching between their E and Z states has predominantly relied on direct UV light excitation, a recent study by Klajn and co-workers introduced visible light sensitization of E azoarenes and subsequent isomerization as a tool coined disequilibration by sensitization under confinement (DESC) to obtain high yields of the out-of-equilibrium Z isomer.这种宿主 - 阵线方法仍在高级多组分分子系统中的适用性和功能有限的小型，最小取代的偶氮烯酸含量仍然存在。在此，我们扩展了DESC概念，以引导表面活性剂超分子在空气水接口处。利用可拍摄的芳基唑吡唑两亲物利用我们的专业知识，我们通过可逆的E -Z同源化引起了表面张力和表面过量水的实质性改变。在研究了带电和负电荷的表面活性剂与宿主的结合后，我们发现两种异构体的可见光照射时表面活性差异的程度与直接UV光激发观察到的态度相当。该方法在较大的浓度（从µm到M m）上进行了证明，并且可以使用绿色或红光同样激活，具体取决于选择的敏化剂。在复杂的分子网中，可见光的光电开关敏化的直接实现 - 展示了DESC如何改善现有光响应系统的改善，并允许开发新型应用程序，专门用可见光驱动。
新型双氯芬酸衍生物作为抗菌剂的合成，生物学评估和分子对接研究
在近年来，由于其exceptiational生物学活性，对双氯芬酸衍生物的合成的兴趣增加了。我们在这里通过简单的合成程序提出了一些新型双氯芬酸衍生物的合成，其中碳水化合物化合物1用氯乙烷在二恶烷中产生了化合物2。氯乙酰氢氮杂化合物2进一步对使用不同的亲核试剂进行亲核取代反应，例如：氢氮水合物，硫代硫代 - 巴齐德和P-氨基苯甲苯甲酰胺分别给予相应的衍生物3-5。更重要的是，羟基林化合物3与活性氢种的反应，例如：乙酰乙酸乙酸乙酯和乙酰丙酮在重新流动的乙醇中提供了相应的吡唑酮衍生物6和7。此外，先前报道的双氯芬酸酯8与1,2-二氨基乙烷的反应给出了氨基衍生物9。最后，后一种化合物与苯甲醛中的缩合反应提供了相应的Schiff的碱化合物10，而在二Xan中含有氯乙酰氯的酰化产生了11。不同的光谱（IR，NMR和质量）和元素分析技术用于探索合成化合物的结构。对所有合成化合物的体外抗菌活性进行了测试，以针对不同的细菌菌株表现出满意的结果，并进行了分子对接研究以研究作用方式。©2022 Elsevier B.V.保留所有权利。