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基于元学习的药物-靶标结合亲和力预测
在药物研发的早期阶段，准确预测靶蛋白与药物的结合行为对于发现具有良好效力和选择性的候选分子至关重要 (Hughes et al., 2011)。药物-靶标结合亲和力 (DTA) 预测是一个回归问题，旨在预测实验测量的结合亲和力值，这有助于对化合物进行排序和优化。尽管它通常比药物-靶标相互作用 (DTI) 预测问题更困难，后者是对活性/非活性化合物的二元分类，但 DTA 预测已根据深度学习的最新进展得到积极解决 (Ragoza 等人，2017 年；Stepniewska-Dziubinska 等人，2018 年；Jim´enez 等人，2018 年；Zhang 等人，2019 年；Jones 等人，2021 年；Abbasi 等人，2020 年；¨ Ozt¨urk 等人，2018 年；Abbasi 等人，2020 年；Nguyen 等人，2020b；2021)。
分层图表示学习用于预测药物-靶标结合亲和力
由于与二元相互作用预测相比，药物-靶标结合亲和力 (DTA) 的识别具有更具体的解释能力，因此在药物发现过程中引起了越来越多的关注。最近，由于其令人满意的性能，许多基于深度学习的计算方法来预测药物和靶标之间的结合亲和力。然而，之前的工作主要集中于编码药物和靶标的生物学特征和化学结构，缺乏从药物-靶标亲和力网络中挖掘必要的拓扑信息。在本文中，我们提出了一种用于药物-靶标结合亲和力预测的新型分层图表示学习模型，即 HGRL-DTA。我们模型的主要贡献是建立一个分层图学习架构，以结合药物/靶标分子的固有属性和药物-靶标对的拓扑亲和力。在这个架构中，我们采用了一种消息广播机制来整合从全局级亲和图和局部级分子图中学习到的层次化表示。此外，我们设计了一个基于相似性的嵌入图来解决推断未见药物和靶标表示的冷启动问题。不同场景下的综合实验结果表明，HGRL-DTA 明显优于最先进的模型，并且在所有场景中都表现出更好的模型泛化能力。
引用本文：Bauer G. 疫苗诱导的免疫球蛋白 G 对 SARS-CoV-2 的高亲和力：与保护性体液免疫的潜在相关性。
免疫球蛋白 G (IgG) 的亲和力被定义为其与靶抗原的结合强度。由于 IgG 反应的亲和力成熟，亲和力也在成熟。因此，急性感染的特征是低亲和力 IgG，而过去的感染通常与高亲和力 IgG 有关。亲和力成熟也是最佳疫苗接种的结果。亲和力已被证明在许多微生物系统中的保护性体液免疫中发挥着重要作用。严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染后，情况与其他病毒感染不同，因为大多数感染病例达到的中等亲和力与仅接种一次疫苗后达到的亲和力相似。相比之下，两次接种疫苗会导致大多数接种疫苗的个体对病毒刺突蛋白 S1 (S1) 的 IgG 亲和力高得多。因此，似乎两次接种疫苗比自然感染允许更长的亲和力/亲和力成熟。两次接种疫苗后亲和力成熟的程度各不相同。第三次接种疫苗可以进一步增强亲和力成熟程度。完整的亲和力成熟似乎取决于成熟过程中抗原的持续可用性。令人担忧的变异似乎增加了其受体结合域 (RBD) 对血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 的亲和力和/或降低了对中和抗体的敏感性。经典的中和试验不一定反映中和 IgG 的亲和力，因为它们在操作上将 S1 和 IgG 之间的结合反应与 S1 与 ACE2 的结合区分开来。这种方法淡化了 IgG 和 ACE 之间对 S1 的 RBD 的关键竞争反应。定量亲和力测定可能是定义接种疫苗后仅具有次优保护性免疫力的个体的重要工具，因此可能受益于额外的加强免疫。
通过退火热处理实现选择性激光熔化 Ti-6Al-4V 合金的致密化、定制微观结构和力学性能
1 华南理工大学机电与汽车工程学院，广州 510641；mewdlaser@scut.edu.cn (DW); 202020100649@mail.scut.edu.cn (HW); xjchan001@163.com (XC) 2 宁波大学冲击与安全工程教育部实验室，宁波 315211 3 攀钢集团研究院有限公司钒钛资源综合利用国家重点实验室，攀枝花 617000；ludong_1786@163.com (DL); cgvermouth2022@163.com (XL) 4 四川省先进金属材料增材制造工程技术研究中心，成都先进金属材料产业技术研究院有限公司，成都 610300，中国 * 通讯作者：liuyang1@nbu.edu.cn (YL); cjhan@scut.edu.cn (CH)
高亲和力 CD16 整合到 CRISPR/Cas9 编辑的 CD38 基因座中可增强原代人类自然杀伤细胞的 CD38 定向抗肿瘤活性
摘要 背景 过继转移具有增强的抗体依赖性细胞毒作用 (ADCC) 能力和对 CD38 靶向性抗性的自然杀伤 (NK) 细胞有可能增强达雷木单抗 (DARA) 的临床抗骨髓瘤活性。因此，我们试图开发一种有效的基于 CRISPR/Cas9 的基因编辑平台，以破坏离体扩增的 NK 细胞中的 CD38 表达 (CD38 敲除 (KO))，并同时为 CD38 KO NK 细胞配备高亲和力 CD16 (CD16-158V) 受体。方法 使用 Cas9 核糖核蛋白复合物生成 CD38 KO 人 NK 细胞。通过结合信使 RNA (mRNA) 转染 CD38 KO NK 细胞和在 CD38 位点插入靶向基因以介导基因敲入 (KI)，扩展了该平台。在体外和 MM.1S 异种移植小鼠模型中测试了这些基因编辑的 NK 细胞在 DARA 存在下持续存在和介导 ADCC 的能力。结果在体外扩增的 NK 细胞中实现了高效的 CD38 基因破坏，而不会影响其增殖或功能能力。CD38 KO 赋予了对 DARA 诱导的 NK 细胞自相残杀的抗性，在体外和 MM.1S 异种移植小鼠模型中，在 DARA 存在下，能够持续存在并增强对骨髓瘤细胞系的 ADCC。CD38 KO NK 细胞可以通过转染编码 CD16-158V 受体的 mRNA 进一步修饰，从而增强 DARA 介导的 ADCC。最后，我们观察到针对 CD38 基因座的同源定向修复模板促进了有效的 2 合 1 CD38 KO 与截短 CD34 报告基因和 CD16-158V 受体的 KI 结合，CD38 KO /CD16 KI NK 细胞在体外和体内均表现出 DARA 介导的 ADCC 的进一步增强。结论使用体外扩增的 CD38 KO /CD16 KI NK 细胞进行过继免疫治疗有可能提高 DARA 的临床疗效。通过将互补的基因工程策略整合到 CD38 KO 制造平台中，我们生成了具有显著增强的 CD38 定向抗肿瘤活性的 NK 细胞，为在临床上探索这种免疫治疗策略奠定了坚实的基础。
使用 Transformer 进行药物靶标结合亲和力预测
摘要 — 药物发现通常很困难、昂贵且成功率低。药物发现和药物再利用的早期阶段的重要步骤之一是确定药物-靶标相互作用。结合亲和力表示药物-靶标对相互作用的强度。在这方面，已经开发了几种计算方法来预测药物-靶标结合亲和力，并且这些模型的输入表示已被证明在提高准确性方面非常有效。虽然最近的模型比第一个模型更准确地预测结合亲和力，但它们需要靶蛋白的结构。尽管人们对蛋白质结构有浓厚的兴趣，但已知序列和实验确定的结构之间存在巨大差距。因此，找到合适的药物和蛋白质序列表示对于药物-靶标结合亲和力预测至关重要。在本文中，我们的主要目标是评估药物和蛋白质序列表示以改进药物-靶标结合亲和力预测。
定向激光沉积制备熔融生长氧化铝-莫来石/玻璃复合材料的微观结构和力学性能
摘要：熔融生长氧化铝基复合材料因其在航空航天应用方面的潜力而受到越来越多的关注；然而，快速制备高性能部件仍然是一个挑战。本文提出了一种使用定向激光沉积（DLD）3D 打印致密（< 99.4%）高性能熔融生长氧化铝-莫来石/玻璃复合材料的新方法。系统研究了复合材料的关键问题，包括相组成、微观结构形成/演变、致密化和力学性能。利用经典断裂力学、格里菲斯强度理论和固体/玻璃界面渗透理论分析了增韧和强化机制。结果表明，复合材料由刚玉、莫来石和玻璃或刚玉和玻璃组成。随着初始粉末中氧化铝含量的增加，由于成分过冷度的减弱和小的成核过冷度，刚玉晶粒逐渐从近等轴枝晶演变为柱状枝晶和胞状结构。氧化铝含量为 92.5 mol%时显微硬度和断裂韧性最高，分别为 18.39±0.38 GPa 和 3.07±0.13 MPa·m 1/2 ；氧化铝含量为 95 mol%时强度最高，为 310.1±36.5 MPa。强度的提高归因于微量二氧化硅掺杂提高了致密性，同时消除了残余应力。该方法揭示了利用 DLD 技术制备致密高性能熔融生长氧化铝基复合材料的潜力。关键词：激光；增材制造；氧化铝；莫来石；微观结构；力学性能
综合和表征溶液可加工，高电子亲和力分子掺杂剂
作者的完整列表：萨斯加，1月；加州大学戴维斯分校，尼古拉的化学Shevchenko；加州大学戴维斯（UC Davis），化学Gonel，Goktug；加州大学戴维斯分校，Zaira化学工程贝德拉·瓦尔迪斯（Bedolla Valdez）；加州大学戴维斯分校，雷切尔化学工程系；加州大学戴维斯分校，化学工程与材料科学Moule，亚当；加州大学戴维斯分校，化学工程和材料科学马斯卡，马克； UC Davis，化学
文章 - SARS COV-2主要蛋白酶中的生物学和应用科学突变降低了Boceprevir亲和力
摘要：严重急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）引起的冠状病毒疾病2019年（COVID-19）是全球健康紧急情况。主要蛋白酶（M Pro）对于冠状病毒的生命周期至关重要。boceprevir是SARS-COV-2 M Pro的潜在抑制剂和药物候选者。在这项研究中，研究了M PRO的蛋白质结构的变化，这是由于SARS-COV-2突变以及这些变化对Boceprevir亲和力的影响（重要的潜在治疗剂）。用RDP4和Megax分析了突变。通过Promod3产生了突变M Pro的三维模型。定性模型能量分析，下原和或而者是用于野生型和突变体M蛋白的结构验证和建模。使用I-Tasser TM得分计算野生型和突变体M Pro的拓扑差异。使用Autodock 4.2进行分子对接。使用Dynomics创建了功能动态结构模型。在SARS-COV-2的M Pro中检测到了七个突变（L89F，K90R，P108，A191V，T224A，A234V和S254F）。突变导致潜在的蛋白酶抑制剂Boceprevir的亲和力降低。Boceprevir停靠到M Pro的活性位点，对于野生型和突变体而言，结合能分别为-10.34和-9.41 kcal.mol -1。通过弹性网络模型分析计算的Debye – Waller因子分别为0.58和0.64Å2，野生型M Pro和Mutant M Pro分别为0.58。是SARS-COV-2的重要药物靶标的结构中的突变可能会使现有的治疗疗法无效。
定向能量沉积制备 Inconel 718 的多尺度微观结构异质性和力学性能散射
定向能量沉积 (DED) 是一种增材制造技术，可以快速生产和修复具有灵活几何形状的金属零件。DED 期间热和材料传输的复杂性会产生不必要的微观结构异质性，从而导致零件性能分散。在这里，我们研究了使用不同沉积速率通过粉末吹制 DED 生产的 Inconel 718 在不同长度尺度上的微观结构变化。我们量化了零件内晶粒结构、纹理、成分和凝固结构的空间趋势，并将它们与硬度、屈服强度和杨氏模量的变化相关联，以突出凝固过程中热环境的影响。我们发现，使用高沉积速率时采用的高能量输入有利于沿构建和横向方向产生显着的微观结构异质性，这源于所使用的沉积策略产生的不对称冷却速率。我们还发现，在 Inconel 718 上采用的标准热处理不适合使微观结构均质化。这些结果对于开发工业相关的增材制造零件的构建速率策略具有重要意义。© 2021 作者。由 Elsevier BV CC_BY_NC_ND_4.0 出版