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分子对接筛选、计算机药物设计和 10-脒基苯并萘啶作为恶性疟原虫有效抑制剂的 ADME 预测
摘要：由于抗药性的不断出现和蚊媒的适应性，疟疾的管理和控制仍然具有挑战性。这需要不断发现有效的抗疟药物。恶性疟原虫的乳酸脱氢酶 (Pf LDH) 是寄生虫能量产生的重要催化剂。Pf LDH 是抗疟药物设计和发现的重要靶点，因为抑制它会导致寄生虫死亡。在本研究中，通过分子对接筛选了 15 种对氯喹敏感和氯喹抗性的恶性疟原虫菌株有效的 10-脒基苯并萘啶分子，以找到 Pf LDH 的主要抑制剂。化合物的结合亲和力范围为 -5.5 至 -7.8kcal/mol。对结合亲和力最高的化合物进行修饰，设计了九种新型 10-脒基苯并萘啶。设计的化合物对靶标具有更好的结合亲和力，范围从 -7.8 到 -8.8kcal/mol，其中四种化合物的结合亲和力优于 10-脒基苯并萘啶抗疟药 Pyronaridine。此外，通过计算机模拟预测了设计化合物的 ADME 特性，并使用 Lipinski 的五规则和 Veber 的二规则研究了它们的药物相似性。根据这些规则，化合物 D1、D2、D3、D4、D5 和 D8 是潜在的口服候选药物。化合物 D2、D3 和 D8 具有良好的结合亲和力和 ADME 特性，因此可以开发成针对 Pf LDH 的强效抗疟药。这项工作的结果可用于开发能够抑制 Pf LDH 的活性抗疟药。关键词：分子对接，10-脒基苯并萘啶，恶性疟原虫乳酸脱氢酶，ADME 特性，计算机药物设计 1. 简介 疟疾是世界热带和亚热带地区常见的一种传染病，在非洲很流行，2022 年全球 94% 的病例都发生在非洲 [1]。该地区疟疾负担最重的原因可能是卫生条件差，导致媒介（雌性按蚊）繁殖，从而将寄生虫（疟原虫）在人与人之间传播。根据世卫组织 2023 年世界疟疾报告，尼日利亚占全球疟疾病例和死亡人数的 27% 和 31%，是世界上疟疾病例和死亡人数最多的国家 [1]。恶性疟原虫
使用 CRISPR 试剂对人类 B 细胞系进行电穿孔
图 1. 最佳条件基于细胞存活率和靶向敲除率。根据上述方案，每次电穿孔用含有靶向人 CD19 的 crRNA 的 RNP（从针对不同 B 细胞系中细胞内和细胞外标志物的 30 多种 crRNA 筛选中选择）转染 100 万个 Ramos 细胞。（A）电穿孔后的第二天，用 2.5 μg/mL 碘化丙啶（BioLegend，产品目录号 421301）对部分细胞染色，并通过流式细胞术进行分析。（B）电穿孔五天后，用 2.5 μg/mL Alexa Fluor ® 647 抗人 CD19（BioLegend，产品目录号 302220，克隆 HIB19）加碘化丙啶对部分细胞染色，并通过流式细胞术进行分析。对照 = 未经电穿孔的细胞：RNP 混合物。数据由德国弗莱堡大学的 Marco Cavallari 博士提供。
全寄生植物向日葵列当（Orobanche cumana Wallr）首次进化出抗除草剂的现象。
大约 20 年前，对乙酰乳酸合酶 (ALS) 抑制除草剂具有耐受性的向日葵品种的开发和商业化为农民提供了一种经济有效的控制 Orobanche cumana 的替代方法。然而，在 2020 年，据报道，在施用 ALS 抑制除草剂甲氧咪草烟后，来自希腊德拉马 (GR-DRA) 和奥雷斯蒂亚达 (GR-ORE) 的两个独立的向日葵列当种群被 O. cumana 严重侵染。在这里，我们研究了 GR-DRA 和 GR-ORE 的种群，并确定了两个希腊 O. cumana 样本对甲氧咪草烟的抗性基础。使用一组五种具有不同抗 O. cumana 侵染基因的诊断性向日葵品种，我们已清楚地确定 GR-ORE 和 GR-DRA 种群分别属于入侵列当菜品系 G 和 G+。在使用两种不同的耐除草剂向日葵杂交种作为宿主的全植物剂量反应测试中，在推荐的田间伊马草烟用量下，对 GR-DRA 和 GR-ORE 发现了活的地下结节和出苗，但对另外两个标准敏感种群则未发现。ALS 基因测序发现所有 GR-ORE 样本中都存在丙氨酸 205 到天冬氨酸的突变。大多数 GR-DRA 结节具有第二个丝氨酸 653 到天冬酰胺的 ALS 突变特征，而少数 GR-DRA 个体含有 A205D 突变。已知 ALS 密码子 205 和 653 的突变会影响甲氧咪草烟和其他咪唑啉酮除草剂的结合力和功效。此处产生的知识对于追踪和管理向日葵种植区列当对 ALS 抑制除草剂的抗性非常重要。
咪康唑类支架是福氏耐格里阿米巴原虫特异性 CYP51 抑制剂的有希望的先导物
摘要：开发治疗福氏耐格里变形虫脑感染的药物是一项尚未满足的医疗需求。我们结合了化学信息学、基于靶标和基于表型的药物发现方法来识别针对福氏耐格里变形虫必需酶固醇 14-脱甲基酶 (NfCYP51) 的抑制剂。总共对 124 种预先选定的计算机模拟化合物进行了针对福氏耐格里变形虫的测试。表型上鉴定出 EC 50 ≤ 10 μ M 的九个主要化合物。与 NfCYP51 共结晶集中在一个主要化合物上，即咪康唑类化合物 2a。2a 的 S 对映体产生了 1.74 Å 的共晶结构。然后合成并评估一组类似物，以确认 S 构型优于 R 构型以及醚键优于酯键。与 2a 相比，这两种化合物 S - 8b 和 S - 9b 的 EC 50 和 KD 有所提高。重要的是，它们都很容易被大脑吸收。S - 9b 的脑-血浆分布系数为 1.02 ± 0.12，这表明需要进一步评估其作为原发性阿米巴脑膜脑炎的先导物的价值。■ 简介
预后营养指数、中性粒细胞/淋巴细胞比率和 C 反应蛋白/白蛋白比率对心脏直视手术预后的影响
所有患者均接受全身麻醉，麻醉药物和方法与心血管麻醉常规相同：静脉诱导：0.1 mg/ kg咪达唑仑、3～5 mcg/kg芬太尼、1～2 mg/kg丙泊酚（至睫毛反射消失）和0.6～0.8 mg/ kg罗库溴铵，气管插管。随后以2%七氟醚+50%氧气和50%干空气混合气进行容量控制维持麻醉，以确保ETCO2为35～40 mm Hg。体外循环开始时，停止吸入麻醉。体外循环期间，每隔30分钟给予0.05 mg/kg咪达唑仑、1 mcg/kg芬太尼和0.2 mg/kg罗库溴铵进行麻醉维持。体外循环结束后，继续以2%七氟醚+50%氧气及50%干燥空气混合气维持，根据血流动力学情况及动脉气体氧合情况进行滴定，确保ETCO2为35～40 mmHg，直至转入ICU。
确定非发酵革兰氏阴性细菌中生物膜形成和抗生素易感性
结果：根据CRA方法，发现150NFGN细菌分离株中有71个（47.33％）是生物膜阳性的。根据ST方法，使用Crystal Violet染料的ST方法，发现分离株的57（38％）是生物膜阳性，根据MP方法为61（40.7％）。65（43.3％）使用SAFRANINE染料根据ST方法检测到生物膜阳性，分别根据MP方法检测到83（55.3％）。确定生物膜阳性抗体抗体菌株对阿莫西林 - 克拉烷酸的抗性为88.89％和甲氧苄啶 - 磺胺甲氧唑87.04％。确定生物膜阳性铜绿假单胞菌菌株对阿莫西林 - 克拉维拉酸的抗性为82.86％，对甲氧苄啶 - 磺胺甲氧唑的抗性为85.72％。表明，除了结肠癌和头孢唑酮 - 磺胺硫酸链霉菌外，头菌芽孢杆菌分离株对所有抗菌药物表现出100％耐药性。
化疗药物与 BH3 类似物序贯联合治疗横纹肌肉瘤并避免耐药性
图 1：动态 BH3 分析可预测不同 RMS 细胞系的化疗敏感性。（A）CW9019 细胞与治疗剂孵育 36 小时后 DBP 测定的结果。以 ∆% priming 表示的结果表示与对照细胞相比引发的增加。（B）CW9019 细胞与化疗剂孵育 96 小时后 Annexin V 和碘化丙啶/DAPI 染色和 FACS 分析导致细胞死亡。（C）RD 和 RH4 细胞与治疗剂孵育 36 小时后 DBP 测定的结果。以 ∆% priming 表示的结果表示与对照细胞相比引发的增加。（D）RD 和 RH4 细胞与化疗剂孵育 96 小时后 Annexin V 和碘化丙啶/DAPI 染色和 FACS 分析导致细胞死亡。 (E) 左图显示 36 小时时 ∆% 启动和 96 小时时 % 细胞死亡之间的相关性。右侧显示接收者操作特征曲线分析。值表示至少三次独立实验的平均值 ± SEM。** p<0.01 和 * p<0.05。
pembrolizumab含有铂和氟咪定的化学疗法，用于未经治疗的HER2阴性晚期胃或胃食管接口
•评估委员会将再次开会，以考虑证据，该评估咨询文件和利益相关者的评论。•在该会议上，委员会还将考虑不是利益相关者的人的评论。•考虑了这些评论后，委员会将准备最终的指导草案。•在利益相关者的任何上诉中，最终指导草案可以用作NICE在英格兰NHS中使用Pembrolizumab与铂和氟吡啶基化学疗法的指导的基础。
医疗补助覆盖例外请求批准 (...
Allegra 1 1 比沙可啶灌肠剂 2 ChewQ 辅酶 Q10 10 1 希爱力 3 氯米芬 1 Cyto-B7 2 Yes Dexa Plus 胶囊 1 Dyrenium 1 Enemeez Mini 灌肠剂 4 红霉素复合剂 1 Glytactin Build 1 Glytactin Complete 15 1 Glytactin Restore 1 戈舍瑞林 (Zoladex) 1 1 Humatin (硫酸巴龙霉素) 2
Crotalaria spp. 组织培养提取物作为
Crotalaria 属植物以其对线虫的拮抗作用而闻名。研究发现，吡咯里西啶生物碱是参与这种拮抗作用的主要代谢物。为了获得生物碱含量更高、作为生物杀线虫剂的潜力更大的提取物，我们研究了通过微繁体外培养的 Crotalaria juncea 和 Crotalaria ochroleuca 提取物的化学成分和杀线虫活性。值得注意的是，C. ochroleuca（致死浓度 95% (LC 95 ) = 157.7 μg mL -1 ）和 C. juncea（LC 95 = 189.9 μg mL -1 ）愈伤组织提取物对爪哇根结线虫表现出高毒性。超高效液相色谱与四极杆飞行时间高通量质谱 (UPLC-QTOF-MS E ) 分析表明，其中含有吡咯里西啶生物碱、黄酮、黄酮苷和异黄酮。这些发现凸显了与传统栽培植物相比，组织培养从 Crotalaria 物种中获取提取物的潜力，并且提供了具有杀线虫作用的更高浓度的代谢物，为可持续农业铺平了道路。