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2024 年第二季度新闻稿 英文版
1. 无论是否实际向非控股权益分配，归属于非控股权益的自由现金流部分均会被扣除，以反映此类分配可能不会在产生这些分配的期间发生这一事实。2. 某些项目被排除在自由现金流和派息率计算之外，因为它们被视为不代表公司的长期现金产生能力，包括与过去业务收购相关的或有对价的已实现损益、与已实现收购相关的交易成本、ERP 实施费用、在合同到期前再融资某些借款或结算衍生金融工具的已实现损失或收益，以及与旨在提高 Innergex 长期现金产生能力的财政战略相关的纳税。战略交易实现的收益也添加到自由现金流和派息率中，这些收益使公司能够为其增长提供资金，而无需增加杠杆或稀释股东权益。 3. 截至 2023 年 6 月 30 日的过去十二个月的自由现金流不包括为管理公司在 Aela 收购案和 Innergex 现有智利项目中承担的无追索权债务再融资谈判期间面临的利率上升风险而达成的 7170 万美元利率对冲结算实现收益。相反，收益在自由现金流中使用有效利率法在解除对冲工具所涵盖的期间内摊销。4. 截至 2023 年 6 月 30 日的过去十二个月的自由现金流不包括在法国收购案完成的同时结算外汇远期合约实现的 4350 万美元收益。 5. 截至 2024 年 6 月 30 日的过去十二个月的自由现金流不包括在处置 Innergex 在德克萨斯州的运营组合中的非控股权益的同时，在结算 Phoebe 电力对冲合同时实现的 7,450 万美元损失。6. 截至 2024 年 6 月 30 日的过去十二个月的自由现金流包括处置 Innergex 在法国运营和开发组合中的 30% 非控股权益以及处置 Innergex 在德克萨斯州的运营组合中的非控股权益后实现的投资收益。此类战略交易实现的收益为税后净额。与德克萨斯州投资组合交易相关的收益的计算基于管理层截至本新闻稿发布之日对交易对资产税基影响的最佳估计。
OGG1的小分子激活可增强氧化性DNA损伤的修复
两种 OGG1 调节剂均减少了 KBrO 3 诱导的 AP 位点（图 2G），我们发现 TH5487 的 DNA 链断裂（γH2AX）更少（图 2H），表明 OGG1 糖基化酶活性受损会导致 AP 位点数量减少。相反，我们发现 TH10785 的 DNA 链断裂（γH2AX）更多（图 2H），证实 TH10785 在细胞中的催化活性会导致 DNA 链断裂。总之，这些结果表明 TH10785 激活的 OGG1 具有新的细胞作用，即比 8-oxoG 更倾向于 AP 位点。接下来，我们测试了 TH10785 在细胞中诱导 β,δ 消除的程度。我们假设同时刺激 β,δ-消除和阻断 PNKP1 活性应会使系统因未修复的 DNA 单链断裂而超载（图 1A）。因此，在单独暴露于 OGG1 抑制剂或激活剂（图 3A、图 S26）和类似化合物（表 S6 和图 3B）或与 PNKP1i 联合使用的 U2OS 细胞中，使用标记物 γH2AX 和 53BP1 通过 IF 测量 DDR。我们发现 PNKP1 抑制剂只有与引起体外 β,δ-裂解酶活性的 OGG1 激活剂联合使用时才会诱导强 DDR。为了评估这种因果关系，我们使用 RNA 测序监测转录变化，发现 PNKP1i 与 TH10785 联合使用（而非单独使用）会诱导识别和修复 DNA 双链断裂的关键参与者的转录显着上调（图 3C）。此外，TH10785 与 PNKP1 抑制相结合时细胞活力降低，但 TH5487 则不会降低（图 3D 和 3E）。这些结果表明，TH10785 激活 OGG1 β,δ-裂解酶活性在体外和细胞内均会发生，并且 PNKP1 对于避免 DNA 损伤的积累和随之而来的细胞死亡至关重要。总之，我们提出了一种新概念，即通过酶导向的小分子催化剂诱导 OGG1 β,δ-裂解酶活性，结合到酶的活性位点（图 3F、S27 和 S28）。TH10785 的存在引起的新催化功能更倾向于 AP 位点而不是 8-oxoG，并在体外和细胞内产生 PNKP1 依赖性。改善或重新规划处理氧化性DNA损伤的修复途径对许多疾病（如炎症、癌症、阿尔茨海默氏症或衰老）具有重要意义，这里概述的概念允许以新的方式控制和重新规划修复途径（24）。