XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System基因毒性
CRISPR-Cas9 系统的基因毒性。
摘要：基因治疗是治疗单基因疾病的一种很有前途的治疗策略。虽然第一种方法被称为添加剂，是基于病毒载体的使用，但现在越来越多的人开始转向基因编辑。这是通过新一代核酸内切酶，特别是 CRISPR-Cas9 系统的发展实现的。在 CRISPR-Cas9 系统被鉴定后不到十年，它就使得基因编辑进入临床成为可能。然而，在同一时间范围内，人们对 Cas9 可能引起的基因毒性提出了一些疑问。新兴文献指出目标部位存在基因毒性的风险。这里介绍的论文就属于这个主题。该研究的第一部分旨在描述 Cas9 造成的单个双链断裂所引起的基因毒性。通过监测 HDR/InDels 平衡，在核苷酸水平上表征了这些影响，也在染色体水平上进行了表征。染色体完整性的监测突显了一种尚未表征的新的遗传毒性风险。针对这种风险，我们已经开发出一种灵敏且特异的检测系统，以继续对其进行表征。第二个目标是利用 Cas9 D10A 切口酶独特的单链断裂来开发一种更安全、同样有效的基因编辑方法，解决不良基因毒性引起的局限性。
ich s2（r1）：人体用药基因毒性测试与数据判读指引（...
试验结果的再现性，是试验研究包含有新颖方法或获得非预期结果的基本，采用标准化和广泛使用的基因毒性测试进行药品的常规检测，通，通，通，测试结果应当能，但有时因试验结果达不到预先设定的阳性或阴性结
SWP/NcWP 关于基因毒性药物治疗结束后避孕持续时间的建议
更正 3 - 更新第 4.3 节以与第 3.3 节保持一致。修订 1 - 标题从“SWP 关于基因毒性药物治疗结束后避孕持续时间的建议”更改为“NcWP/SWP 关于基因毒性药物治疗结束后避孕持续时间的建议”，以反映 EMA 重组后安全工作组 (SWP) 被非临床工作组 (NcWP) 取代。- 在第 3.1 和 4.1 节中，增加了关于男性患者使用非整倍体化合物治疗时建议的避孕持续时间的说明。- 在第 4.1 和 4.2 节中，包含了关于男性和女性患者使用胶囊药物治疗时建议的避孕持续时间的附加信息。- 在第 4.1 和 4.2 节中，包含了关于男性和女性患者基于半衰期的额外避孕时间段的建议的附加信息。 - 在第 4.3 节中引入了一般性声明，以澄清与避孕持续时间相关的 SmPC 建议的范围。
通过抑制激酶 Wee1 靶向 DNA 损伤反应进行癌症治疗
癌细胞通常严重依赖 G2/M 检查点来抵御内源性和外源性 DNA 损伤，例如由于基因组不稳定或放疗和化疗而导致的基因毒性应激。G2/M 检查点的关键调节因子是细胞周期蛋白依赖性激酶 1 (CDK1)，受到严格控制，包括其磷酸化状态。这种翻译后修饰由磷酸酶 cdc25 和激酶 Wee1 的相反活性决定，与通过调节相互作用蛋白（例如 p21 或细胞周期蛋白 B）的合成或降解相比，它能够更快地对细胞应激做出反应。降低 Wee1 活性会导致 CDK1 活性的异位激活，并导致 DNA 未修复或复制不足，从而过早进入有丝分裂，并导致有丝分裂灾难。本文回顾了将 Wee1 小分子抑制剂用于治疗目的的尝试，包括将 Wee1 抑制剂与基因毒性剂（如放射疗法或诱导复制应激的药物）或与 Wee1 一起表现出合成致死性的通路抑制剂相结合的策略。此外，越来越明显的是，Wee1 抑制剂还可以调节治疗性免疫反应。我们将讨论联合治疗的潜在机制，以确定细胞内在和系统性抗肿瘤活性。
建议对 Ames 阳性药物或代谢物进行后续检测，以支持对健康受试者进行首次人体临床试验
基因毒性试验可定义为体外和体内试验，旨在识别通过各种机制诱导基因损伤（致突变性或致染色体断裂性）的化合物。这些试验能够识别与 DNA 损伤及其固定相关的危害。DNA 损伤的固定是基因突变（即影响单个基因的 DNA 序列变化）和更大规模的改变（如染色体丢失或易位，所有这些都被认为是不可逆的影响）在细胞中建立的过程。这些变化可能是遗传的并可能导致癌症。然而，基因改变只是导致癌症的一个因素。癌症被视为一个复杂的多步骤过程的结果，涉及基因改变，可能与非遗传决定因素相结合。
体内基因编辑的前景
近年来，基因编辑技术取得了长足进步，为治疗遗传疾病、改善疾病建模和增进我们对生物过程的理解提供了潜力。基因编辑最有潜力的方面之一是其在人类造血干细胞（HSC）中的应用，即血细胞的祖细胞，这可能会彻底改变白血病、镰状细胞性贫血和地中海贫血等血液病的治疗方法。传统的基因编辑方法通常提供体外培养，即分离干细胞，在体外进行编辑，然后移植回患者体内。虽然在许多情况下是有效的，但这一过程引发了人们对基因毒性的担忧，即有害基因变化可能导致癌症或其他不良影响。最近的进展表明，直接在活组织内进行基因编辑，而无需体外培养，可能通过避免与传统方法相关的基因毒性风险来提供更安全的替代方法。
将 ToxCast/Tox21 HTS 数据映射到致癌物的关键特征
o 等级 A：检测对 KCC 有直接影响，映射相关性较高。此映射是使用生物测定中的特定终点完成的。例如，针对 TP53 肿瘤抑制基因的检测可以直接映射到 KCC2（具有基因毒性）。类似地，针对孕酮受体基因 PGR 的检测可以直接映射到 KCC8（调节受体介导的效应）。o 等级 B：检测对 KCC 有间接/下游影响，映射相关性较低。对于这些映射，KCC 和检测之间的关系与检测终点没有直接关系。例如，映射导致 TP53 基因表达减少的途径的检测可以映射到 KCC3（改变 DNA 修复或导致基因组不稳定），因为该终点与参与 DNA 损伤反应的基因的调节有关。类似地，测量 Cyp1a1 基因表达作为 AhR 激活的生物标志物的检测可以映射到 KCC8。
结直肠癌中的致瘤细菌：机制和治疗
摘要 结直肠癌 (CRC) 是第三大常见癌症和第二大致命癌症。近年来，人们越来越关注肠道菌群在 CRC 发生和发展中的作用。根据 CRC 患者的测序研究以及细胞培养和动物模型中的功能研究，一些细菌物种，如具核梭杆菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌、粪肠球菌和沙门氏菌与 CRC 有关。这些细菌可通过基因毒性物质导致宿主 DNA 损伤，包括 pks + 大肠杆菌分泌的大肠杆菌素、脆弱拟杆菌产生的脆弱拟杆菌毒素 (BFT) 和沙门氏菌的伤寒毒素 (TT)。这些细菌还可以通过影响宿主信号通路（如 E-cadherin/β-catenin、TLR4/MYD88/NF- κ B 和 SMO/RAS/p38 MAPK）间接促进 CRC。此外，其中一些细菌还可以通过抑制免疫细胞功能、创造促炎环境或影响自噬过程帮助肿瘤细胞逃避免疫反应，从而促进 CRC 进展。研究发现，使用经典抗菌药物甲硝唑或红霉素、抗菌活性成分 M13@ Ag（由无机银纳米粒子和 M13 噬菌体的蛋白质衣壳静电组装而成）、小檗碱和泽兰酮治疗可不同程度地抑制致瘤细菌。在这篇综述中，我们介绍了阐明几种 CRC 相关细菌的致瘤机制的进展，以及开发有效抗菌疗法的进展。特定细菌已被证明在 CRC 的致癌和进展中具有活性，一些抗菌化合物已显示出对细菌诱发的 CRC 的治疗潜力。这些细菌可能可用作 CRC 的生物标志物或治疗靶点。关键词 结直肠癌；微生物群；致瘤机制；基因毒性；癌症途径；肿瘤免疫
镰状细胞病和地中海贫血的基因治疗
基因添加技术可能会发生插入诱变，使用 CRISPR-Cas9 技术可以减少这种现象。研究小组对最近关于接受 lovo-cel 治疗的镰状细胞患者出现骨髓增生异常 (MDS) 和急性髓系白血病 (AML) 的报告进行了深入调查。尽管尚未证明插入基因与 MDS/AML 的病因有直接关系，但它揭示了仔细选择患者和治疗后监测的重要性。此外，CRISPR-Cas9 诱导的脱靶双链断裂的基因毒性引发了人们对未来致癌性的担忧。使用碱基编辑或主要编辑的更新、更精确的基因工程方法可以为临床安全提供更多保障。
了解p53肿瘤抑制网络
摘要TP53基因的突变会影响所有人类癌症的一半，从而导致几种细胞功能的调节受损，包括响应基因毒性应激的细胞周期进程和细胞死亡。近年来已经描述了其他p53介导的肿瘤抑制机制，质疑其规范途径对肿瘤抑制的贡献。这些包括对替代细胞死亡方式的调节（即fer-胞病），细胞代谢和在RNA稳定性中的新兴作用。在这里，我们简要总结了我们对p53“规范DNA损伤响应”的知识，并讨论了描述p53介导的肿瘤抑制潜在机械解释的最相关的发现。关键字：肿瘤抑制，DNA损伤，压力反应，细胞死亡