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51.7亿个回归可以告诉我们人类视觉系统的人工模型？
在机器视觉和认知神经影像中的快速同时进步提供了一个无与伦比的机会，以评估人工视觉系统的人工模型的当前状态。在这里，我们对85个现代深神经网络模型进行了大规模的基准分析（例如剪辑，Barlowtwins，Mask-Rcnn）以强大的统计能力来表征 - 插座和训练任务的差异如何有助于预测人类视觉系统的16个不同区域的人类fMRI活动。我们发现：一个，甚至是鲜明的建筑差异（例如在变压器和MLP混合物中缺乏卷积）在与大脑数据的紧密拟合中几乎没有影响。第二，任务的差异具有明显的效果 - 分类和自我监督模型表现出相对较强的大脑预测性；第三，该功能重新恢复会导致大脑预测性的实质性改善，而不会过度拟合 - 产生模型对脑回归权重，这些重量在相同水平的对大脑响应水平的新图像以上的预测性水平上概括。从广义上讲，这项工作为现代深度神经网络模型的特征空间与人类视觉系统固有的代表性结构之间的特征空间之间的紧密对应呈现了一条陆地。
DNA不匹配校正通过非常短的贴片修复可能
摘要E. COIL K-1中的基本不匹配校正过程称为非常短的贴片（VSP）修复，将t：G不匹配到C：G时在某些序列上下文中发现时。在DNA中胞质甲基化的背景下，两个底物不匹配（5'-ctwgg/3'-ggw'cc; w = a或t）出现，并减少5-甲基环胞嘧啶脱氨酸对胸腺氨酸的诱变作用。然而，VSP修复也已知可以修复T：G不匹配，而与5-甲基环胞嘧啶脱氨基（示例-CTAG/GGT- C）不会产生。在这些情况下，如果原始基对为t：a，VSP修复将导致t向C转换。我们已经对大肠杆菌序列数据库进行了马尔可夫链分析，以确定后者类别的修复是否改变了相关的四核苷酸的丰度。结果与预测VSP修复会倾向于耗尽包含序列的“ t”的基因组（示例-CTAG），同时富集了它的相应“ C”含量序列（CCAG）。此外，它们为肠道细菌基因组中的限制酶位点的已知稀缺性提供了解释，并将VSP修复鉴定为塑造细菌基因组序列组成的力量。
卵母细胞衰老中的线粒体DNA损伤及其修复机制
摘要：辅助生殖技术 (ART) 对老年女性的疗效仍然受到限制，这主要是由于对潜在病理生理学的理解不完全。本综述旨在巩固当前关于与年龄相关的线粒体改变及其对卵巢衰老的影响的知识，重点关注线粒体 DNA (mtDNA) 突变的原因、其修复机制和未来的治疗方向。通过系统搜索电子数据库，确定了截至 2024 年 9 月 30 日发表的相关文章。自由基理论提出，活性氧 (ROS) 会对 mtDNA 造成损害并损害卵母细胞中 ATP 生成所必需的线粒体功能。卵母细胞面临修复 mtDNA 突变的长期压力，这种压力可持续长达五十年。mtDNA 表现出有限的双链断裂修复能力，严重依赖于聚 ADP-核糖聚合酶 1 (PARP1) 介导的单链断裂修复。这一过程会消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD + ) 和 ATP，形成一个恶性循环，持续的线粒体 DNA 修复会进一步损害卵母细胞的功能。中断这一破坏性循环的干预措施可能会带来预防效益。总之，线粒体 DNA 突变和修复需求的累积负担可能导致 ATP 消耗并增加非整倍体的风险，最终导致老年女性的 ART 失败。
2025; 15（4）：1338-1352。 doi：10.7150/thno.100451研究论文RPS23RG1抑制MDGA2的Sort1介导的溶酶体降解以防止自动
基本原理：含有糖基磷脂酰肌醇锚固2（MDGA2）的突触蛋白MAM结构域的突变与自闭症谱系障碍（ASD）有关。因此，阐明MDGA2的调节机制可以帮助开发有效的ASD治疗方法。方法：进行液相色谱串联质谱法以鉴定与RPS23RG1和MDGA2相互作用的蛋白质，然后进行共免疫沉淀测定，以确认蛋白质蛋白质蛋白相互作用。RPS23RG1和Sort1水平被siRNA下调，以研究其对MDGA2降解的影响，并进行了免疫印迹和免疫染色测定的其他应用。溶酶体分离，以进一步确定MDGA2的溶酶体降解。RPS23RG1基因敲除小鼠和MDGA2 +/-小鼠进行各种行为测试，以研究其ASD样表型。在RPS23RG1敲除小鼠中递送表达MDGA2的AAVS，RPS23RG1衍生的肽在MDGA2 +/-小鼠中递送以研究其救援效果。结果：我们发现RPS23RG1和Sort1都与MDGA2相互作用。mdga2主要通过Sort1介导的溶酶体降解途径降解。RPS23RG1与Sort1竞争MDGA2结合以抑制MDGA2降解。此外，我们表明RPS23RG1敲除小鼠表现出降低的MDGA2水平和类似ASD的行为，而MDGA2水平的恢复会减弱RPS23RG1 KO小鼠的社会缺陷。此外，我们确定了用于MDGA2相互作用的RPS23RG1的关键区域，发现源自该区域的肽不仅结合MDGA2并促进MDGA2水平，而且还挽救了MDGA2 +/-小鼠中的社会缺陷。结论：我们的发现突出了RPS23RG1在拮抗MDGA2的Sort1介导的溶酶体降解中的关键作用，并提出了靶向RPS23RG1-MDGA2轴以用MDGA2缺乏处理ASD的潜力。
组织靶向 CRISPR-Cas9 介导的 F0 代 Xenopus laevis 胚胎中多个同源物的基因组编辑
Xenopus laevis 青蛙是一种强大的发育模型，可用于将经典胚胎学与分子操作相结合的研究。由于胚胎尺寸大、易于显微注射以及能够通过已建立的命运图谱靶向组织，X. laevis 已成为主要的两栖动物研究模型。鉴于它们的异源四倍体基因组使基因敲除的产生变得复杂，需要制定策略来有效地诱变多个同源基因以评估基因功能。在这里，我们描述了一种利用 CRISPR-Cas9 介导的基因组编辑来靶向 F 0 X. laevis 胚胎中的单个等位基因或多个等位基因的方案。单个向导 (sg) RNA 旨在靶向编码关键蛋白质结构域的特定 DNA 序列。为了诱变具有两个等位基因的基因，sgRNA 是针对两个同源基因共有的序列设计的。该 sgRNA 与 Cas9 蛋白一起被微注射到受精卵中，以破坏整个胚胎中的基因组序列或进入特定的胚泡，以产生组织靶向效应。CRISPR/Cas9 产生的 DNA 双链断裂的易错修复会导致插入和缺失，从而在胚胎内产生嵌合基因病变。对从每个嵌合 F 0 胚胎中分离的基因组 DNA 进行测序，并使用软件评估产生的突变的性质和嵌合程度。该方案能够敲除整个胚胎或 F 0 X. laevis 胚胎中特定组织中的基因，以便于评估产生的表型。
在单原子催化的芬顿样反应中将活性位点和氧化物种相关联
类似芬顿的反应中使用的化学氧化剂涉及过氧化氧化物（H 2 O 2）和硫酸盐（例如过氧硫酸盐（PDS，S 2 O 8 2 - ）和过氧甲硫酸盐（PMS，HSO 5-−S）），可以激活使用同型和Hetogenos of catlyos和Hetogenos Catlyss，它们可以激活其。尽管金属离子（例如，Co 2+，Fe 2+，Cu 2+）及其可溶性复合物在同质系统中有效地应用，16-18这种可溶性催化剂的双方恢复会导致继发性污染，限制其应用（图。1）。相反，异质的芬顿样催化剂通过提高稳定性和易于分离来解决这些问题。19 - 21尤其是一些金属基杂种催化剂，例如纳米金属氧化物，金属纳米颗粒（NPS）和金属单原子催化剂（SAC），引起了人们越来越多的注意力，这是由于其出色的活性引起的芬顿样反应。22 – 24 However, the con ned surface locations of metal active centers in heterogeneous NP catalysts result in inferior catalytic e ffi ciency compared with their homogeneous counterparts, su ff ering from low metal atom utilization e ffi - ciency because of agglomeration of metal atoms and embed- ding in the bulk of NP catalysts.25,26此外，大多数报道的NP催化剂具有不均匀的粒径分布和多功能表面结构的特性，这给探索固有的催化机制带来了巨大的挑战，并在类似芬顿的反应中建立了结构 - 活性关系。24,27,28
边际准确度的比较与评估...
概述：临时修复对固定部分修复的长期成功起着至关重要的作用。临时修复是一种过渡性修复，在制作最终修复体之前提供保护、稳定和功能。不适合的临时修复会促进牙菌斑积聚，从而导致牙周疾病，从牙龈炎症到牙周支持破坏，在终点线边缘位于龈缘或龈下的情况下尤其如此。这项体外研究的目的是比较使用轻质聚合复合树脂通过直接技术制作的临时修复体的垂直边缘差异。材料和方法：将象牙牙齿（下颌右侧和左侧第一磨牙）固定在 Typodont 上。为每个象牙牙齿准备油灰指数，并准备全冠修复，肩部终点线为 1 毫米，所有轴面高度统一为 6 毫米。牙齿准备后，使用油灰清洗技术用重体和轻体制作印模。立即用模石灌注印模。样本总量为 48。临时冠采用直接技术制作，并用 Freegenol 粘接剂粘接。它们被分成 3 组，每种材料 16 组。在石膏模的剩余部分涂上模石硬化剂，以防止在标本老化过程中模石变形。根据标本所经历的老化过程类型，每组又分为 8 组：百事可乐、茶和阿拉伯咖啡，浸泡 54 小时。浸泡后，用蒸馏水清洗标本，用滤纸擦干，并用立体显微镜进行边际精度测试。使用单因素方差分析对本研究中获得的数据进行统计分析，并使用 Post-Hoc Bonferroni 校正 SPSS 21 版进行组间比较。结果：使用方差分析比较 3 种用于临时冠的材料的颊侧边缘差异，结果显示浸入 3 种饮料中时发生显着变化。通过 Post-Hoc Bonferroni 相关性分析，我们发现，当将 3 个临时牙冠浸入茶、咖啡和百事可乐以及咖啡和百事可乐中时，颊侧和舌侧边缘差异明显。结论：在本研究的局限性内，我们得出结论，当将由不同材料制成的 3 个临时牙冠浸入三种不同的饮料中时，它们的边缘差异明显。
从 70 万名生物库参与者中洞察 DNA 重复扩增的原因和后果
从 700,000 名生物库参与者的数据中深入了解 DNA 重复扩增的原因和后果 Margaux LA Hujoel 1,2,3,*、Robert E. Handsaker 3,4,5、Nolan Kamitaki 1,2,3,6、Ronen E. Mukamel 1,2,3、Simone Rubinacci 1,2,3、Pier F. Palamara 7,8、Steven A. McCarroll 3,4,5、Po-Ru Loh 1,2,3,* 1 美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院和哈佛医学院医学系遗传学分部 2 美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院和哈佛医学院数据科学中心 3 美国马萨诸塞州剑桥麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所医学和群体遗传学项目 4 美国马萨诸塞州波士顿麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心。 5 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院遗传学系。 6 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院生物医学信息学系 7 英国牛津大学统计学系 8 英国牛津大学人类遗传学中心* 通讯作者：mhujoel@broadinstitute.org (MLAH)，poruloh@broadinstitute.org (P.- RL) 摘要串联 DNA 重复的扩增和收缩是人类群体和人类组织中遗传变异的来源：一些扩增的重复会导致遗传疾病，一些还会造成体细胞不稳定。我们分析了来自英国生物银行和“我们所有人”研究计划中 700,000 多名参与者的血细胞的 DNA 序列数据，并开发了新的计算方法来识别、测量和学习 15 个高度多态性的 CAG 重复位点的 DNA 重复不稳定性。我们发现，即使对于相同长度的等位基因，这 15 个基因座的扩张和收缩率也差异很大；不同基因座的重复序列在生殖系和血液中也表现出差异很大的相对突变倾向。TCF4 重复序列的高度体细胞不稳定性使得全基因组关联分析成为可能，该分析确定了七个基因座，在这些基因座上，遗传变异会调节血细胞中的 TCF4 重复不稳定性。其中三个相关基因座所含基因（ MSH3 、 FAN1 和 PMS2 ）也会调节亨廷顿氏病的发病年龄以及血液中 HTT 重复的体细胞不稳定性；然而，特定的遗传变异及其效应（不稳定性增加或减少）似乎是组织特异性和重复特异性的，这表明不同组织中的体细胞突变（或同一组织中不同重复的体细胞突变）是独立进行的，并受截然不同的遗传变异的控制。其他修饰基因位点包括 DNA 损伤反应基因 ATAD5 和 GADD45A。分析 DNA 重复扩增并结合临床数据显示，谷氨酰胺酶 (GLS) 基因 5' UTR 中的遗传重复与 5 期慢性肾脏疾病 (OR=14.0 [5.7–34.3]) 和肝脏疾病 (OR=3.0 [1.5–5.9]) 相关。这些结果和其他结果都指出了人类群体和整个人类生命周期中 DNA 重复的动态。
2024 年 11 月 6 日*立法更新：临床试验和...
一、2024 财年预算和拨款 9 月 25 日，众议院和参议院通过了一项两党持续决议 (CR)，将政府资金维持在 2024 财年 (FY) 的水平，直至 12 月 20 日。总统于 9 月 26 日签署该法案，远早于 9 月 30 日的最后期限，避免了政府关门。随着 CR 的完成，两院将休会至 11 月选举后，因此 2025 财年的最终资金决定将被推迟，直到国会于 11 月复会参加“跛脚鸭”会议。立法者需要在 12 月 20 日最后期限之前就 2025 财年资金法案达成协议，或者通过另一项延长至下一届国会会议（2025 年 1 月 3 日开始）的 CR，这将进一步推迟机构获得 2025 财年资金。提醒一下，2024 财年于 2023 年 10 月 1 日开始，但直到 2024 年 3 月 23 日才正式获得资金，需要四项 CR 才能在拨款程序完成期间维持政府运转。最终，美国国立卫生研究院 (NIH) 获得了比 2023 财年颁布水平高出 3 亿美元的目标增加额，尽管《21 世纪治愈法案》中一些即将到期或减少的强制性资金流（包括癌症登月计划资金）没有恢复，这不仅影响了登月计划，还影响了我们所有人的研究计划和 BRAIN 计划。美国国家癌症研究所 (NCI) 在 2023 财年为登月计划获得的 2.16 亿美元是治愈强制性资金流的最后一年，拨款人没有通过 2024 财年拨款恢复这些资金。这意味着，尽管 NCI 获得了 1.2 亿美元的基本预算增加，但 2024 财年的整体资金水平比 2023 财年颁布的预算少 9600 万美元。2025 财年众议院和参议院劳工-卫生和公共服务部-教育拨款状况总统预算请求于 3 月 11 日发布，并启动了年度预算和拨款流程。虽然新的预算请求通常会使用上一财年的颁布水平作为比较，但总统预算发布时 2024 财年的数字尚未最终确定，因此 2025 财年预算使用 2023 财年的资金水平作为基准。如表 1 所示，总统预算请求提议为 NIH 提供 501 亿美元，为 NCI 提供 78.4 亿美元可自由支配的（经常拨款）资金。该请求还提议为 2025 财年和 2026 财年癌症登月计划提供 14.5 亿美元的强制性资金。众议院和参议院拨款委员会已与联邦机构举行听证会，讨论 2025 财年总统预算请求；有关此次听证会的更多信息请参见下文第三部分。众议院和参议院委员会都制定了 2025 财年劳工、卫生和公共服务部、教育和相关机构（“L-HHS”）拨款法案。众议院的提案于 6 月 27 日在 L-HHS 标记小组委员会上按照党派路线推进，并于 7 月 10 日获得全体委员会通过。该法案将为 NCI 增加 6.51 亿美元（总计 78 亿美元），但 NIH 总体资金将保持不变，部分原因是该法案纳入了共和党提出的重组几个 NIH 研究所的提案（不是 NCI；有关该提案的更多信息，请参阅本报告第二部分）。该重组提案尚处于讨论的早期阶段，不太可能作为拨款方案的一部分推进。在小组委员会标记期间，主席科尔（R-OK）指出，该法案“从这里开始，但不会在这里结束”，并承认他们并不期望所有 NIH 政策变化都会出现在最终的 2025 财年拨款法案中。参议院的 2025 财年 L-HHS 拨款法案将为 NCI 增加 2.66 亿美元（总计 74.9 亿美元），其中 2.16 亿美元用于恢复对癌症登月计划的资助。这项跨党派法案于 8 月 1 日获得参议院拨款委员会全体批准。