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微生物的多重耐药性
微生物的多重耐药性：综述 1 Wartu JR、*1 Butt AQ、1 Suleiman U.、1 Adeke M.、1 Tayaza FB、2 .Musa BJ 和 3 Baba, J. 1 尼日利亚卡杜纳州立大学微生物学系科学学院 2 尼日利亚博尔诺州迈杜古里 WHO 国家/ITD 实验室 UMTH 3 尼日利亚拉派伊易卜拉欣巴班吉达大学微生物学系 通讯作者的电子邮件地址：afia.butt8@gmail.com 电话：+2348130010675 摘要 多重耐药性 (MDR) 是指某些微生物能够抵抗多种抗菌剂的作用。MDR 包括对多种抗菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫药物具有耐药性的微生物。某些微生物对某些通常会杀死它们或限制其生长的化学物质（药物）表现出类似的活性，这种现象称为抗生素耐药性（AMR）。多重耐药性可分为原发性耐药性、继发性耐药性、内在耐药性、广泛耐药性和临床耐药性。产生耐药性的抗生素包括β-内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类、磺胺类、头孢菌素类等。抗菌药物的作用方式包括细胞壁合成抑制剂、蛋白质合成抑制剂、关键代谢途径阻断剂、核酸合成抑制剂等。细菌经常产生耐药性，这可能是通过多种生化机制之一实现的，例如突变、破坏或失活以及细菌之间通过结合、转化和转导等多种方式进行的物质外排或遗传转移。 MDR原虫的作用方式是通过减少药物吸收、通过P-糖蛋白和其他运输ATP酶从寄生虫中输出药物等实现的。MDR蠕虫的作用方式是通过药物靶点的基因变化、药物运输的变化、药物代谢等实现的。抗病毒药物的作用方式通常靶向具有逆转录酶活性的病毒DNA聚合酶来抑制病毒复制。MDR真菌的作用方式是它们学会了修改抗真菌药物靶点或最常见的是增加进入药物的流出量。有多种方法可以逆转这种耐药性，例如在看完每个病人后洗手，公众应彻底清洗生水果和蔬菜以清除耐药细菌和可能的抗生素残留，避免滥用抗生素等。关键词：微生物，多重耐药性（MDR）引言多重耐药性（MDR）是某些微生物对多种抗菌药物表现出的耐药性。MDR微生物对公众健康的威胁最大，因为它们对多种抗生素有耐药性。其他 MDR 包括对多种抗真菌、抗病毒和抗寄生虫药物具有耐药性的药物（Magiorakos，2014 年；WHO，2018 年）。多种生化和生理机制都可能是耐药性的罪魁祸首（Liu 和 Pop，2009 年；WHO，2014 年）。在抗菌剂的具体情况下，导致耐药性出现和传播的过程的复杂性不容小觑，而缺乏这些主题的基本知识是主要原因之一
抗菌药物研发中的新靶点和新机制
对现有抗感染药物具有耐药性的感染的蔓延对人类健康构成了严重威胁。世卫组织预测，在不到 30 年的时间里，微生物耐药性将成为导致死亡的主要原因。然而，即将获批用于治疗的新型抗感染药物或目前正在开发的药物却很少。为了对抗耐药性微生物，发现和验证新靶点是非常必要的，只有具有新作用模式且能够摆脱现有耐药机制的创新药物才能成为有效的解决方案，以对抗耐药性感染的持续出现和蔓延。本期特刊共包含 11 篇完整的研究文章、简短通讯和评论，可让您一窥致力于微生物耐药性的药物化学研究的最新进展。在本文提出的主题中，细菌对现有抗生素的耐药性占了很大一部分，科学界正在努力寻找新的抗生素来克服细菌的耐药性。 Seyler 等人的论文重点关注了生物膜对耐药性感染的可能性 [ 1 ]。生物膜确实是控制耐药菌株的一个创新靶点。作者揭示了新的抗感染分子，它通过靶向调节氨酰-tRNA 合成酶和氨基酸代谢基因表达的 tRNA 依赖性调控 T 盒基因来抑制生物膜生长。通过计算机筛选鉴定出活性分子，并在体内进行验证，结果显示，它们对生物膜中金黄色葡萄球菌的生长抑制作用比万古霉素强 10 倍。此外，对于鉴定出的化合物，与庆大霉素和利福平联合使用时检测到了协同作用。选定的靶点和获得的结果强调了靶向作用于人类宿主中不存在但对细菌细胞生存必不可少的关键和特定细菌功能的重要性。 T-box 是一个独特的靶点，可用于开发针对致命性和耐药性革兰氏阳性病原体的小分子抗菌生物膜疗法。在论文中，Hennessen 等人讨论了氨基四环素（一种生物活性 NP 氯苯那敏的生物合成衍生物）克服已知细菌耐药机制的能力 [2]。氨基四环素是一种广谱抗菌药，可有效对抗 ESKAPE 组临床相关细菌。研究了这种非典型四环素逃避常见耐药机制（即外排过程）的能力，并针对大量耐多药 (MDR) 尿路致病临床分离株进行了验证。该分子是一种有希望开发成未来疗法的候选药物。Kavaliauskas 等人研究了金黄色葡萄球菌的抗菌素耐药性 [3]。作者讨论了一系列 5-硝基-2-噻吩甲醛衍生物。因此，对于最活跃的分子，预测了基于计算机结构的药理特性和毒性。在生物测定中，该化合物显著损害了金黄色葡萄球菌生物膜的完整性，显示出对多药耐药金黄色葡萄球菌的良好抗菌活性。所得结果表明，所鉴定的铅作为万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 (VRSA) 靶向抗菌剂具有治疗潜力。
Nrf2 信号促进索拉非尼耐药肝细胞癌细胞中的癌症干细胞性、迁移和 ABC 转运蛋白基因的表达
肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌，其发病率持续增长，是一个严重的医学问题。HCC 的发展是一个复杂的多步骤过程，最终会导致炎症损害、肝细胞坏死/再生和纤维化沉积 [1]。然而，HCC 的化疗治疗有局限性。目前用于一线全身治疗的药物，如索拉非尼和仑伐替尼，只能延长患者生存期几个月，主要是因为对这些疗法产生了耐药性 [2]。先前的研究报道了导致索拉非尼耐药 HCC 的潜在机制 [3]。核受体结合蛋白 2 (NRBP2) 可能通过影响 Bcl2 和 Akt 通路中存活蛋白的表达来增加 HCC 细胞化疗耐药性 [4]。组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (KDM1A) 可通过激活 Wnt 信号增加 β -catenin 通路，从而降低 HCC 的治疗敏感性 [5]。此外，KRAS 通路加速 RAF/ERK 和 PI3K/AKT 信号传导，导致索拉非尼耐药 HCC 细胞增殖增加、凋亡抑制 [6]。多项研究表明，癌症干细胞 (CSC) 在癌症复发和对分子靶向疗法的主要耐药性中起着重要作用。最近的研究表明，具有干细胞样特征的 HCC 细胞，例如表达 CSC 表面标志 CD44、EpCAM、CD133 和 CD90，对索拉非尼诱导的细胞死亡表现出抗性 [7]。然而，索拉非尼耐药细胞获得癌症干性的机制仍不清楚 [8]。核因子红细胞衍生2样2 (Nrf2) 信号异常常见于多种癌症，包括 HCC，并参与肿瘤发生、肿瘤进展和化疗耐药性[9]。Nrf2 有助于维持氧化应激平衡，并可通过激活多种抗氧化基因的转录促进癌细胞在外来化合物毒素下的存活。Keap1/Nrf2 通路被认为是调节细胞防御氧化应激的主要信号级联。此外，Nrf2 通过驱动巨噬细胞极化为 M2 表型并促进癌细胞迁移来影响肿瘤微环境[10]。正常情况下，Keap1 在细胞质中分离并结合 Nrf2，导致蛋白酶体介导的下游基因降解[11]。在某些情况下，Nrf2 从 Keap1 中释放出来并转移到细胞核中，从而激活 ARE 介导的解毒酶基因表达，包括 HO-1 [ 12 ]。HO-1 参与调节 NRF2 靶向的 ATP 结合盒 (ABC) 外排转运体 (ABCC1、ABCG2 等) [ 13 ]。此外，Nrf2 诱导糖酵解基因的表达，并参与对癌细胞干细胞特性很重要的基因的转录调控，从而促进恶性肿瘤的发生 [14]。Nrf2 信号转导的阴暗面在癌症干细胞中也有描述。激活的 Nrf2 可减少 ROS 的产生并对药物产生抵抗性 [15]。作为转录因子，Nrf2 通过基因编辑技术促进了癌症干细胞的肿瘤生成 [16]。在本研究中，我们研究了肝癌细胞对索拉非尼耐药的机制，重点研究了 Nrf2 信号通路。我们检查了索拉非尼耐药的肝癌细胞
RSC Advances 解决方案中的二维radial-π堆栈-RSC Publishing 自组装单层功能化的nio纳米线 金属 - 有机络合物的瞬态自组装 朝着电动汽车电池的互动管理 与疫苗辅助成分Tween 80和Triton X-100的羟丙基-β-环糊精的相互作用模式通过荧光增加了猝灭分析 阳离子苯乙染料，用于DNA标记和对癌细胞和革兰氏阴性细菌的选择性 RSC Advances 外排泵抑制剂与氧氟沙星结合通过调节Nora和fareum Sensing的基因表达，从而降低了MRSA生物膜的形成生物相容性且完全可侵蚀的导电聚合物可启用植入可充电的Zn电池
含氮的芳族杂环化合物已被研究在各种ELDS中具有很好的应用。Quinoxaline是一种芳族杂环化合物，其结构由苯环和吡嗪环组成，将其凝结在一起。已研究了4,5个喹啉衍生物具有许多生物学活性，包括抗结核，抗菌，抗癌，抗内部抗药性，抗疟疾和抗呼吸症活性。5二氧素衍生物作为T2DM处理具有很大的潜力，其中包括DPP -4抑制剂，GLP -1受体激动剂，PPAR G和SUR EMONIST，A淀粉酶抑制剂和 - 葡萄糖苷酶抑制剂。4 - 11此外，异氧唑是一类叠氮唑，其结构含有氮和氧原子，中有含元素的芳族环。12这类化合物已被证明在药物化学中起重要作用，