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GAO-23-106486，海外核材料安全：全面的国家战略有助于应对盗窃和破坏风险
核材料在世界各地生产并用于军事和民用领域。根据美国能源部国家核安全局 (NNSA) 的数据，全球的核材料（主要为高浓缩铀 (HEU) 和分离钚）足以制造数以万计的核武器或爆炸装置。1 美国机构、国际原子能机构 (IAEA)2 和其他组织通常强调与核材料安全相关的两大风险：(1) 未经授权拆除（盗窃）核材料，意图制造能够向环境中扩散辐射的核武器或爆炸装置；(2) 破坏含有核材料的设施，可能导致危险的辐射泄漏。
5'-磷酸盐增强了人线粒体基因组维持外核酸酶1（MGME1）
在较高的真核生物中，线粒体在能量生产，信号传导和生物合成中起多种作用。线粒体具有多个线粒体DNA（mtDNA）的副本，该线粒体DNA（mtDNA）编码了37个对于线粒体和细胞功能必不可少的基因。当mtDNA受到内在和外源性因素和外源性因素的挑战时，MTDNA经历修复，降解和补偿性合成。mtDNA降解是mtDNA损伤响应和维持中的新兴途径。涉及的关键因素是人线性基因组维持外切酶1（MGME1）。尽管以前的生化和功能研究，但关于MGME1介导的DNA裂解的极性存在争议。此外，DNA序列如何影响MGME1的活性仍然难以捉摸。这种信息不仅是对MGME1的理解的基础，而且对于决定mtDNA降解机制至关重要。在此，我们使用定量测定来检查底物结构和序列对MGME1的DNA结合和酶促活性的影响。我们证明了MGME1与单链DNA底物的5 0端结合并切割，尤其是在5 0-磷酸盐存在下，在DNA结合和MGME1的最佳裂解中起重要作用。此外，MGME1在末端耐受某些修饰，例如在基础切除修复中形成的5 0-脱氧核糖磷酸磷酸盐中间体。我们表明，MGME1通过不同的效率处理不同的序列，而DT和DC序列分别是最多，有效地消化的序列。我们的结果提供了对MGME1的酶促特性的见解，以及MGME1与MTDNA降解中DNA聚合酶γ的3 0 - 5 0外核酸酶活性的配位基本原理。
蛋白激酶抑制剂色瑞替尼阻断外核苷酸酶 CD39——癌症免疫治疗的一个有希望的靶点
摘要 背景 癌细胞实现免疫逃逸的一个重要机制是将细胞外腺苷释放到其微环境中。腺苷激活免疫细胞上的腺苷 A 2A 和 A 2B 受体，这是最强的免疫抑制介质之一。此外，细胞外腺苷促进血管生成、肿瘤细胞增殖和转移。癌细胞上调外核苷酸酶，最重要的是 CD39 和 CD73，它们催化细胞外 ATP 水解为 AMP（CD39）并进一步水解为腺苷（CD73）。因此，抑制 CD39 有望成为癌症（免疫）治疗的有效策略。然而，目前还没有适合 CD39 的小分子抑制剂。我们的目标是识别类药物 CD39 抑制剂并对其进行体外评估。方法我们通过筛选一组自行编制的、已获批准的、大多是 ATP 竞争性的人类 CD39 蛋白激酶抑制剂，采取了一种再利用方法。在各种正交试验和酶制剂以及人类免疫细胞和癌细胞中，进一步表征和评估了最佳命中化合物。结果酪氨酸激酶抑制剂色瑞替尼是一种用于治疗间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性转移性非小细胞肺癌的强效抗癌药物，被发现能强烈抑制 CD39，并表现出相对于其他外核苷酸酶的选择性。该药物表现出一种非竞争性、变构的 CD39 抑制机制，在低微摩尔范围内表现出效力，这与底物 (ATP) 浓度无关。我们可以证明色瑞替尼以剂量依赖性方式抑制外周血单核细胞中的 ATP 去磷酸化，导致 ATP 浓度显著增加并阻止 ATP 形成腺苷。重要的是，色瑞替尼 (1-10 µM) 显著抑制了 CD39 天然表达高的三阴性乳腺癌和黑色素瘤细胞中的 ATP 水解。结论 CD39 抑制可能有助于强效抗癌药物色瑞替尼发挥作用。色瑞替尼是一种新型 CD39 抑制剂，具有高代谢稳定性和优化的物理化学性质；据我们所知，它是第一个可穿透脑的 CD39 抑制剂。我们的发现将为 (i) 开发更有效、更平衡的双重 CD39/ALK 抑制剂和 (ii) 优化色瑞替尼支架与 CD39 的相互作用奠定基础，以获得强效且选择性的类药物 CD39 抑制剂，以供未来的体内研究。