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MC4DD – 用于药物发现的大环化合物
在成功签署欧盟资助协议的前提下，博士生网络 (DN) 项目 MC4DD 正在招募 17 个 DC（博士候选人）职位。博士生网络 MC4DD“MC4DD – 药物发现大环化合物”由玛丽居里行动 (MSCA) 资助，采用跨学科和跨部门的方法，汇集了来自学术界和工业界的有机合成、药物、高通量和计算化学、药理和结构分析以及建模领域的大环药物发现领域的顶尖专家。在德国达姆施塔特工业大学的协调下，八个学术研究小组和五个工业合作伙伴在 MC4DD 中联手，通过跨站点、跨学科的研究项目为年轻科学家创建了一个流动和培训平台。DC 将致力于单独的研究项目，以扩大大环化合物作为下一代药物模式的机会。
发现BH-30236：一种新型的大环抑制剂靶向癌症中的替代剪接
证明与Venetoclax BH-30236有效抑制了FLT3-ITD和抗性突变BH-30236在癌症异常剪接中有效调节的异差替代剪接是一种新的认识的癌症的标志，在癌症中发挥了重要的作用，在癌症中起着重要的作用，在癌症中发挥了重要作用，并在癌症中起着至关重要的作用。增殖，凋亡减少，迁移和转移潜力增强以及诱导免疫监测的逃避。丝氨酸和精氨酸富含的剪接因子（SRSF）是调节本构和替代剪接的RNA结合蛋白（RBP）。SRSF通常在癌症中突变或过表达，从而导致剪接模式的广泛改变。CDC样激酶（CLK）家族和双特异性酪氨酸调节激酶（DYRK）磷酸化SRSFS，影响剪接体机械，外显子识别和拼接的组装。因此，靶向clk/dyrk激酶可以调节癌症特异性剪接同工型，为新的治疗干预措施开辟了途径。BH-30236被设计为一种新型口服生物利用，ATP竞争力的，巨环的CLK，IC 50 s的0.134、0.165和0.446 nm的CLK1，CLK2和CLK4分别在酶激酶分析中，分别为0.134、0.165和0.446 nm。在临床相关的浓度下，BH-30236也抑制了DyRK1A/1B/2，是Moloney Moirone鼠白血病病毒激酶3（PIM3）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的前病毒插入部位，具有0.110，0.110，0.148，0.148，0.562，0.562，0.248 nm，IC 50 s的IC 50 s。此外，BH-30236还用0.16 nm的IC 50抑制了FLT3磷酸化。在癌细胞中，BH-30236损害了SRSFS，TAU和4EBP1的磷酸化，CLK，DYRK和PIM激酶的直接下游底物分别为40-60，〜50和〜80 nm。总体而言，BH-30236主要通过诱导跳过的外显子来调节替代剪接，以支持抗肿瘤同工型，从而在癌细胞系和体内功效研究中导致癌细胞死亡和抑制癌细胞死亡和生长抑制。例如，BH-30236在FLT3-ITD阳性MV-4-11细胞中用IC 50的IC 50抑制细胞增殖，即使在MV-4-11肿瘤模型中也完全抑制了MV-4-11肿瘤模型的完全肿瘤消退，即使停止了剂量30天。在MV-4-11细胞中，BH-30236增加了促凋亡同工型BCL-XS，BCL2，MCL1和AML干细胞标记CD33和CD123的RNA表达下调。此外，BH-30236还表现出了良好的人类Adme和临床前的安全概况。总体而言，临床前研究最大程度地支持了这种新型多次峰酶CLK抑制剂BH-30236在血液恶性肿瘤和实体瘤中的临床应用，作为单一药物或与其他疗法结合使用。
1抑制O-GLCNAC转移酶激活I型... 环境影响如何以及何时会改变脑皮质？具有出生体重差异的双胞胎的实验培训研究 通过工程模式识别受体增强植物的广谱抗性 鉴定在上皮卵巢癌中具有治疗价值的新型RAN GTPase的抑制剂 细胞周期蛋白A/B RXL大环抑制剂以高E2F活性治疗癌症 DNA甲基化与转录噪声相关，响应于东部牡蛎（Crassostrea virginica）的PCO2升高 2分析：用于分析二维空间中脂质膜和生物聚合物的工具箱 全基因组CRISPR敲除屏幕揭示了猪基因组中必需基因的景观 细胞N-米尔司他酰转移酶是乳腺癌繁殖1 的必需 使用CRISPR-CAS12A 在DNA信息存储中随机消毒
105，也可以根据CC0许可使用。（未通过同行评审认证）是作者/资助者。本文是美国政府的工作。不受此前版本的版权持有人的版权，该版本于2024年6月11日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.12.14.571787 doi：Biorxiv Preprint
表现出量子相干性的大环平行二聚体...
摘要：单重态裂变 (SF) 是量子信息科学中一种很有前途的方法，因为它可以通过与温度无关的光激发产生自旋纠缠的五重态三重态对。然而，在室温下合理实现量子相干性仍然具有挑战性，这需要精确控制三重态对的方向和动力学。本文表明，通过在大环内平行且紧密靠近地排列两个并五苯发色团，可以在室温下实现五重态多激子的量子相干性。通过在醛修饰的并五苯衍生物之间建立动态共价席夫碱键，可以高产率地选择性合成大环平行二聚体-1 (MPD-1)。MPD-1 在聚苯乙烯薄膜中表现出快速亚皮秒 SF 并产生自旋极化的五重态多激子。此外，MPD-1五重态的相干时间T2即使在室温下也长达400 ns。这种大环平行二聚体策略为未来利用分子多层量子比特的量子应用开辟了新的可能性。
大环双锁“开启”药物在癌细胞中的选择性和无痕释放
摘要：尽管该领域取得了开创性的进展，但由于药物过早释放到血液中以及生物分布不良，药物安全性和有效性仍然是一个问题。为了克服这些限制，我们报告了基于动态共价键的药物环化，以设计小分子抗癌药物喜树碱 (CPT) 的双重锁定。药物活性被氧化还原响应的二硫化物和 pH 响应的硼酸-水杨基羟肟酸酯“锁定”在环状结构中，并且仅在酸性 pH、活性氧和谷胱甘肽存在下通过无痕释放开启。值得注意的是，双重响应的 CPT 比不可裂解（永久闭合）类似物活性更高（100 倍）。我们进一步在主链中加入了生物正交手柄，用于功能化生成环状锁定、细胞靶向的肽和蛋白质 CPT，用于药物的靶向递送和在三阴性转移性乳腺癌细胞中的无痕释放，以在低纳摩尔浓度下抑制细胞生长。
1960 CFON-026，一流的大环非...
Jos The Man，Michelle Muller，Joost C.M. 扩展，凯特（Cauter）的释放，桑德（Sander）P.W. <组，米兰J. Courtfmann，Yvonne G.T.H. Mill，Winfried R. Mulder，Martine B.W. 原则，Jan Gerard Sterrenburg，Deep V.P，Joeri J.P.白人，埃里克·恩（Erik Ensing），罗吉尔·贝斯曼（Rogier C. Bistman）。Jos The Man，Michelle Muller，Joost C.M.扩展，凯特（Cauter）的释放，桑德（Sander）P.W.<组，米兰J. Courtfmann，Yvonne G.T.H.Mill，Winfried R. Mulder，Martine B.W. 原则，Jan Gerard Sterrenburg，Deep V.P，Joeri J.P.白人，埃里克·恩（Erik Ensing），罗吉尔·贝斯曼（Rogier C. Bistman）。Mill，Winfried R. Mulder，Martine B.W.原则，Jan Gerard Sterrenburg，Deep V.P，Joeri J.P.白人，埃里克·恩（Erik Ensing），罗吉尔·贝斯曼（Rogier C. Bistman）。
抗菌，DNA光裂解和新准备的基于Schiff的大环复合物
抽象的简介和目标。目前，几种微生物疾病是突出的，并且在全球范围内引起关注。这项研究的目的是检查新合成的四元大环络合物对不同性菌株的抗菌潜力。大环脚手架因其独特的特性和靶向各种微生物的能力而引起了一种生物活性超分子化学的关注。因此，本研究的目的是开发一系列具有生物活性的基于金属金属的大环。材料和方法。通过模板方法合成所有大环化合物，并通过摩尔电导，元素研究以及光谱和磁研究验证。通过服用氨苄青霉素作为标准参考药物，评估了所有金属复合物的抗菌活性（MTCC 739）和金黄色葡萄球菌（MTCC 731）细菌菌株的抗菌活性。DNA光电分析电位。结果。结果揭示了通过金属的四氮键捕获而形成了新型大环复合物。铜的复合物具有针对金黄色葡萄球菌的强大潜力，因为铜和镍都显示出良好的DNA光裂解电位。结论。这些发现认可这些大环脚手架的生物医学相关性，这表明在靶向药物输送和潜在的临床应用中进一步进行了进一步的途径。构建的八面体几何形状增强了我们对它们结构方面的理解。关键字。这项研究为该领域做出了实质性的贡献，为晚期抗菌设计和应用的未来研究奠定了基础。抗细菌，DFT，DNA光裂，分子对接，模板方法
肌抑制素的新型，活性的，口腔活跃的选择性大环肽抑制剂
•肌生抑素是肌肉生长的主要负调节剂之一。1•尽管肌抑制素信号阻滞的临床意义尚未在神经肌肉疾病（例如DMD，Sarcopenia and IBM）中得到验证，但2选择性第二代肌抑制剂抑制剂目前正在对SMA进行P3试验，这表明Myostatin的MoA对Myostatin的MOA对MOA的MOA对肌肉功能的改善的重要性。3,4•生物制剂（抗体，FC融合蛋白等）需要重复注射（IV或SC），这是患者的负担。•大环肽具有口服给药的效力，这为患者和护理人员提供了巨大的好处。•通过Peptidream的专有PDP（肽发现平台系统）技术鉴定出选择性肌抑制剂抑制剂大环肽，该技术显示具有多样性的肽（> 10 13）。5•评估了里程碑肽99m的体外和体内功效。
在大环境下从DNA序列中的单细胞基因表达预测
人类遗传变异影响诸如疾病易感性等性状的人类遗传变异经常通过以高细胞类型的特异性方式调节基因表达来起作用。能够直接从DNA序列预测基因表达的计算模型可以帮助解释表达调节变体的解释，而机器学习模型现在在捕获远程人体转录调控所需的较大序列环境中运行。然而，现有的谓词集中在批量转录测量上，其中基因表达异质性可以淹没在广泛定义的细胞类型中。在这里，我们使用转移学习框架，SEQ2细胞，利用预训练的表观基因组模型从单细胞分辨率的大序列上下文中进行基因表达预测。我们表明，SEQ2CELLS捕获了超出伪膨胀数据的分辨率的细胞特异性基因表达。使用SEQ2CELLS进行变异效应预测揭示了带注释的细胞类型中的异质性，并在细胞种群之间启用了变异效应的硅化转移。我们证明了单细胞分辨率下基因表达和变异效应预测的挑战和价值，并为解释基因组变异的解释提供了毫不妥协的分辨率和规模。
在加拿大环境扫描中，土著年轻人老龄化的土著青年的结果
执行摘要问题：针对原住民，梅蒂斯和因纽特人青年量身定制的干预措施和计划有限，他们年龄超出或退出儿童福利护理。因此，越来越需要量身定制的编程，具有文化能力的工人，适当的文化干预措施，增加的支持以及对原住民，梅蒂斯和因纽特人健康的社会决定因素的关注，以改善对年龄超出或退出护理的年轻人的预防措施。背景：当前的加拿大儿童福利制度植根于父权制，资本主义和个人主义的价值观（Justice，2008）。如果我们要了解原住民，梅蒂斯和因纽特人青年对加拿大护理系统的经历，我们必须了解，欧洲定居者的到来，称为定居者殖民主义，严重破坏了护理体系（Crichlow，2002; Sinha＆Kozlowski，2013年）。原住民，梅蒂斯和因纽特人的年龄一旦年龄或退出的护理，由于历史和持续的殖民遗产而导致并继续造成代际创伤，因此会加剧。方法：在三个月（2022年12月至2023年2月）进行了文献的扫描，以了解直到今天可用的文献范围，但由于数据稀缺而没有限制出版日期。结果：加拿大的原住民儿童被从家中撤离，并以儿童福利调查期间的非土著儿童的17倍（Fallon等人，2020年）的速度为儿童福利护理系统。加拿大的原住民儿童在年轻时进入儿童福利制度，待更长的时间，并拥有被安置在有助于消除其文化身份的房屋中的历史（Sinha等，2011）。Ward（2011）表明，个人和文化连续性是原住民青年自杀率变化的重要保护因素。莫顿及其同事（2021）指出，土著青年经历的无家可归的负面结果与殖民，种族主义和土地剥夺的历史和持续的遗产有关。含义：对退出护理的原住民，梅蒂斯和因纽特人青年的结果进行进一步的研究至关重要。没有这些信息，假定原住民，梅蒂斯和因纽特人的青年正在经历与一般人群相同的结果水平，即使不是略有升高，这会驳回他们的过去，并且不允许对这些结果充分解决这些结果。