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在大环境下从DNA序列中的单细胞基因表达预测
人类遗传变异影响诸如疾病易感性等性状的人类遗传变异经常通过以高细胞类型的特异性方式调节基因表达来起作用。能够直接从DNA序列预测基因表达的计算模型可以帮助解释表达调节变体的解释，而机器学习模型现在在捕获远程人体转录调控所需的较大序列环境中运行。然而，现有的谓词集中在批量转录测量上，其中基因表达异质性可以淹没在广泛定义的细胞类型中。在这里，我们使用转移学习框架，SEQ2细胞，利用预训练的表观基因组模型从单细胞分辨率的大序列上下文中进行基因表达预测。我们表明，SEQ2CELLS捕获了超出伪膨胀数据的分辨率的细胞特异性基因表达。使用SEQ2CELLS进行变异效应预测揭示了带注释的细胞类型中的异质性，并在细胞种群之间启用了变异效应的硅化转移。我们证明了单细胞分辨率下基因表达和变异效应预测的挑战和价值，并为解释基因组变异的解释提供了毫不妥协的分辨率和规模。
大环化合物在药物研发中的应用─借鉴过去，展望未来
摘要：我们分析了 FDA 批准的大环药物、临床候选药物和最近的文献，以了解大环化合物在药物发现中的应用。目前的药物主要用于传染病和肿瘤学，而肿瘤学是临床候选药物的主要适应症，在文献中，大多数大环药物与难以结合药物的靶标结合。天然产物提供了 80-90% 的药物和临床候选药物，而 ChEMBL 中的大环化合物结构不太复杂。大环化合物通常位于 5 规则化学空间之外，但 30-40% 的药物和临床候选药物是口服生物可利用的。简单的双描述符模型，即 HBD ≤7 与 MW < 1000 Da 或 cLogP > 2.5 的组合，将口服药物与肠外药物区分开来，可用作设计中的过滤器。我们认为，构象分析的最新突破和来自天然产物的灵感将进一步改善大环化合物的从头设计。■ 介绍
经济大环境下数字化物流的冲击
数字物流技术对于促进经济增长的商业应用非常重要。现代供应链或物流寻求实施一个包含数据、物理对象、信息、产品和业务进展的大规模智能基础设施。商业应用利用各种智能技术来最大化物流流程。然而，由于运输成本、质量和跨国运输，物流过程受到影响。这些因素经常影响该地区的经济增长。此外，大多数城市都位于偏远地区，得不到适当的物流支持，从而阻碍了业务增长。因此，本研究分析了数字物流对该地区经济的影响。长江经济带地区包括近 11 个城市，被选为分析对象。收集的信息通过动态随机平衡统计分析模型 (DSE-SAM) 进行处理，该模型预测了数字物流对经济发展的相关性和影响。在这里，构建了判断矩阵以减少数据标准化和规范化过程的难度。然后利用熵模型和统计相关性分析来改进整体影响分析过程。最后，将开发的基于DSE-SAM的创建系统效率与其他经济模型进行比较，例如空间杜宾模型（SDM），耦合协调度模型（CCDM）和协作度模型（CDM）。与其他地区相比，建议的DSE-SAM模型的结果实现了长江经济带地区城镇化，物流和生态的高度相关性。
刚性支架有望用于设计大环激酶抑制剂
。CC-BY-NC 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 3 月 20 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.03.17.533119 doi：bioRxiv 预印本
大环肽抑制剂陷阱MRP1在催化无能的构象中
三磷酸腺苷结合盒（ABC）转运蛋白，例如多药耐药蛋白1（MRP1），通过在质膜上输出异种化合物来预防细胞毒性。然而，构型MRP1功能阻碍了某些癌症的血脑屏障递送，而MRP1过表达导致获得的多药耐药性和化学疗法衰竭。小分子抑制剂具有阻断底物运输的潜力，但很少显示MRP1的特异性。在这里，我们鉴定出一种名为CPI1的大环肽，该肽抑制了MRP1，但显示出对相关多药物多糖转运蛋白P-糖蛋白的最小抑制作用。在3.27Å分辨率下的冷冻电子显微镜（冷冻EM）结构表明，CPI1与生理底物白细胞三烯C4（LTC 4）在同一位置结合MRP1。与两个配体相互作用的残基都包含大型，柔性的侧链，它们可以形成各种相互作用，揭示了MRP1如何识别多个结构无关的分子。CPI1结合可以防止三磷酸腺苷（ATP）水解和底物转运所需的构象变化，这表明它可能具有作为治疗候选者的潜力。
SARS-COV-2尖峰蛋白的广谱大环肽抑制剂
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本发布于2023年2月28日。 https://doi.org/10.1101/2022.11.11.11.516114 doi：Biorxiv Preprint
金属配位指导的大环配合物的合成方法
金属配位导向大环复合物，其中大环结构由金属-配体配位相互作用形成，已成为一种有吸引力的超分子支架，可用于创建生物传感和治疗应用材料。尽管最近取得了进展，但不受控制的多环笼和线性低聚物/聚合物是最有可能的金属配体组装产物，这对当前的合成方法提出了挑战。本文我们概述了使用可折叠配体或通过组装两亲配体合成金属配位导向大环复合物的最新合成方法。这篇小综述为高效制备具有可预测和可控结构的金属配位导向大环复合物提供了指导，这些复合物可在许多与生物相关的领域得到应用。
大环宿主分子在免疫调节和治疗递送中的应用
免疫系统在人类疾病的发展和发展中起着核心作用。因此，对免疫反应的调节是一个关键的治疗靶标，它使我们能够解决当今医学中一些最烦人的问题，例如肥胖，癌症，病毒感染和自身免疫性。通过治疗递送来操纵免疫系统的方法围绕两个共同的主题集中：生物材料的局部递送以影响周围的组织或系统性递送的可溶性材料系统，通常通过上下文特异性细胞或组织靶向策略的帮助。在任何一种情况下，超分子相互作用都可以控制分子规模的生物材料组成，结构和行为；通过合理的生物材料设计，使下一代免疫疗法和免疫抑制剂的实现成为可能。这篇简短的评论重点介绍了用于免疫治疗应用来利用大分子相互作用的方法，重点是药物输送模式。
挖掘大环的天然产物用于药物困难靶标
摘要：具有较大，无特征和高度亲脂性或高度极性和/或可透明的结合位点的繁殖靶标的潜在客户产生的产物是高度挑战性的。在这里，我们描述了大环天然产物的核心如何在计算机筛选文库中充当高质量的核心，该库为繁殖力范围的目标提供了潜在客户。一组经过精心选择的自然产物衍生的核心的两个迭代回合，导致发现了KEAP1-NRF2蛋白 - 蛋白质 - 蛋白质相互作用的未充电的大环抑制剂，这是由于其高极极性结合位点，这是一个特别具有挑战性的靶标。抑制剂显示出细胞的效率，并且基于其与Keap1和合成通道的络合物结构进行了良好的优化。我们认为，我们的工作将激发利用在基于计算机的潜在客户生成中使用大环核的兴趣，并激发未来大环筛查集合的设计。■简介
32 元抗真菌大环内酯类化合物的鉴定与工程改造
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