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肥胖手术的代谢影响
肥胖是全球关注的健康问题，与发病率和死亡率的增加有关，但缺乏有效的治疗策略。到目前为止，在所有可用的治疗方法中，减肥手术已被证明可以显著且持久地减轻体重。最近的证据表明，胃绕道手术后，大脑和神经内分泌系统发生了深刻的变化，这引出了“减肥手术是脑部手术吗？”的问题。因此，有必要研究这些变化的含义和重要性，以更好地描述大脑在介导减肥手术引起的有利代谢适应方面的作用。这个博士项目旨在阐明减肥手术有益代谢作用背后的大脑和激素介导机制，并为开发预防和治疗肥胖和 2 型糖尿病的新策略铺平道路。我们采用最先进的方法，包括高胰岛素血糖钳、神经成像技术和激素测量，以转化解决研究问题。研究是在空腹状态和动态代谢挑战下进行的，例如静脉注射精氨酸挑战、口服葡萄糖负荷或高胰岛素血症正常血糖和低血糖，因为仅在空腹状态下永远无法完全理解代谢。在论文 I 中，我们展示了胃绕道手术如何改变低血糖期间涉及奖赏、抑制控制和能量稳态的几条神经通路的大脑连接。在论文 II 中，我们探讨了胃绕道手术如何与大脑葡萄糖摄取区域特定变化模式相关。论文 III 显示了 2 型糖尿病患者在胃绕道手术后 OGTT 期间 ACTH、皮质醇、GH 和肠道激素水平的变化。在论文 IV 中，我们报告了减肥手术后不久口服葡萄糖负荷期间几种激素系统活动的变化，但低能量饮食后没有变化，尽管体重减轻相似。总之，这些结果扩展了对减肥手术有益代谢作用的潜在机制的认识，强调了进一步探索大脑和神经内分泌系统的作用的重要性，最终确定针对肥胖和 2 型糖尿病的新治疗靶点。
吉米·奥卢萨金
学术背景和研究兴趣 Olusakin, Jimmy 我的科学研究重点是了解产前接触药物如何影响大脑发育轨迹和行为。在攻读博士学位期间，我与巴黎索邦大学的研究单位 Institut du Fer à Moulin 的 Patricia Gaspar 博士一起学习了药理学和神经解剖学病毒操作，以探究接触早期生活压力和药物使用的青春期小鼠的大脑压力应对和奖励相关回路。为了进一步了解接触发育期药物使用导致的大脑奖励相关区域的分子机制和神经适应，在博士后培训期间，我加入了巴尔的摩马里兰大学的 Mary Kay Lobo 博士的实验室。当时，她的实验室最近表明，围产期接触合成阿片类药物芬太尼会增加青春期小鼠出现焦虑样和缺乏动机行为的风险。我领导了对这些小鼠大脑转录景观的检查，通过研究青春期围产期芬太尼暴露导致奖赏相关大脑区域基因底物。我以性别为单位进行了多变量转录组分析，以表明奖赏区域（如伏隔核和腹侧被盖区）具有相反的差异表达基因。此外，我还观察到与细胞外基质重塑、突触信号传导和线粒体呼吸有关的基因簇的性别表达。此外，我正在与儿科的 Courtney Townsel 博士合作，帮助生成和解释新生儿阿片类药物戒断综合征婴儿母亲胎盘中出现的基因本体论特征。我很高兴能领导与 Townsel 博士的未来合作，将我们的围产期芬太尼小鼠模型胎盘中的转录组特征与临床样本进行比较。同时，我正在领导一个项目，研究母体压力和大麻的复合效应如何影响大脑发育。这是基于越来越多的孕妇摄入大麻以减少不同形式的慢性压力的报告。随着美国部分州和马里兰州最近将大麻用于娱乐目的合法化，育龄妇女使用大麻的情况预计将进一步增加，这进一步引发了人们对接触大麻的后代可能出现持久行为缺陷的担忧。在实验室中，我们已经开始探究接触产前 THC 和慢性母体压力的小鼠的行为缺陷。我的初步结果显示，产前 THC 和压力对焦虑样行为（尤其是青春期男性）存在一些性别特异性的相互作用。我目前正在使用基因多路复用方法探索导致观察到的行为缺陷的奖励脑区内的基因底物。该实验将生成可使用基因编辑方法操纵的转录靶标，希望恢复正常的大脑功能。总体而言，这些组合方法的目标是确定可以药理学靶向的细胞和分子机制，随后将其转化为临床试验，以可能减少或预防暴露于产前大麻、母体压力或两者结合的后代的持久行为缺陷。我的长期目标是探究与发育性物质使用暴露后奖励相关脑区内遗传和表观遗传修饰的神经适应有关的问题。我希望成为一名独立研究员，并在顶级研究机构建立一个具有竞争力的多学科实验室，在那里我还将继续指导年轻同事并参与旨在对抗物质使用障碍的外展计划。我相信旨在增强急救人员和戒毒康复能力的科学外展计划、受影响严重社区的干预疗法和减少伤害的做法在减轻成瘾负担方面发挥了重要作用。此外，我希望通过识别基因生物标记和药剂，在缓解成瘾循环方面取得基础研究进展。我相信马修·奥斯本奖学金将为我在成瘾领域所需的基础和临床合作架起桥梁。这项奖学金还将使我有机会与马里兰大学医学院内领先的成瘾研究小组分享我的科学研究成果，并将我的知识拓展到临床和社区，成为一名全面的成瘾科学家。干预疗法和减害实践在受影响严重的社区中已经大大减轻了成瘾负担。此外，我希望通过识别基因生物标记和药剂来减轻成瘾循环的基础研究能够取得进展。我相信马修·奥斯本奖学金将为我在成瘾领域所需的基础和临床合作搭建桥梁。这项奖学金还将使我有机会与马里兰大学医学院内领先的成瘾研究小组分享我的科学研究成果，并将我的知识拓展到临床和社区之外，成为一名全面的成瘾科学家。干预疗法和减害实践在受影响严重的社区中已经大大减轻了成瘾负担。此外，我希望通过识别基因生物标记和药剂来减轻成瘾循环的基础研究能够取得进展。我相信马修·奥斯本奖学金将为我在成瘾领域所需的基础和临床合作搭建桥梁。这项奖学金还将使我有机会与马里兰大学医学院内领先的成瘾研究小组分享我的科学研究成果，并将我的知识拓展到临床和社区之外，成为一名全面的成瘾科学家。
通过使用深部经颅磁刺激 (Deep TMS) 针对外侧或内侧前额叶皮层，寻求抑郁症的个性化治疗
为了获得个性化治疗的先验标记，反复试验法通常用于药物或其他抗抑郁治疗（5）。经颅磁刺激（TMS）是一种安全且耐受性良好的干预措施，已被广泛研究用于治疗重度抑郁症（MDD），有超过 150 项随机对照试验（RCT），并在许多荟萃分析中证实了其疗效（6）。值得注意的是，针对外侧前额叶皮质（LPFC）的 TMS 被认为是治疗难治性抑郁症的一种选择，使用 8 字形线圈的传统 TMS 和使用 H1 线圈协议的深部 TMS 均在大型多中心 RCT 之后获得 FDA 批准（7, 8）。经过这些治疗，25%–35% 的药物难治性抑郁症患者病情缓解（大部分无症状），另外 15%–25% 的患者有反应（症状减少超过 50%）（6）。同样，个性化医疗的先验标记尚未确定，而既定的 LPFC 刺激治疗模式可能无意中分散了对寻找替代有效靶点的注意力（9）。LPFC 只是在有效神经刺激治疗抑郁症的常见脑回路中确定的靶点之一（10），不同的靶点可能对治疗患有不同亚综合征（11）的患者更有效，这些亚综合征对应于不同的大脑活动功能障碍模式（4）。因此，针对其他大脑区域的刺激方案可能对某些患者有益。最近，内侧前额叶皮质（MPFC）以及前扣带皮层（ACC）被认为是深部 TMS 治疗 MDD 的有希望的替代靶点，因为它们与奖励、情绪、心情和习惯有关（9、12、13）。已知 ACC 有直接兴奋性谷氨酸能投射到腹侧纹状体，最近的一项研究发现，奖赏相关的 MPFC-纹状体连接与抑郁症状严重程度增加之间存在负相关性 (14) 。此外，与健康对照组相比，MPFC 和 ACC 是 MDD 患者灰质减少最一致的区域 (15) 。几项未包括假对照组的研究获得了刺激 MPFC 疗效的初步证据 (16–19) 。在这些研究中，总共 482 名 MDD 患者接受了 D-B80 线圈（一种有角度的 8 字形线圈）的传统 TMS 治疗，加权平均反应率和缓解率分别为 41.4% 和 31.5%。一项假刺激对照研究 (20) 发现，在治疗结束时（第 3 周），D-B80 线圈 (n = 13) 的效果显著优于 8 字形线圈 (n = 15)，但 D-B80 与假刺激 (n = 12) 相比没有显著效果。此外，深部 TMS H7 线圈的目标是 MPFC 和 ACC，与 D-B80 线圈相比，它刺激的脑容量明显更深、更广 (21)。虽然 H7 线圈主要用于治疗强迫症 (OCD) (22)，但最近的初步结果表明，它也可对深部 TMS H1 线圈治疗失败的 MDD 患者产生显著的抗抑郁作用 (23)。