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基孔肯雅病毒 (CHIKV) 是基孔肯雅热的病原体,基孔肯雅热是一种(重新)出现的虫媒病毒感染,可导致严重且通常持续性的关节炎,同时也是全球范围内严重的健康问题,目前尚无抗病毒药物。尽管过去十年来一直致力于识别和优化新的抑制剂或重新定位现有药物,但没有一种化合物进入 CHIKV 的临床试验,目前的预防措施是基于媒介控制,但在控制病毒方面效果有限。我们为纠正这种情况而做出的努力始于使用复制子系统筛选 36 种化合物,最终通过基于细胞的测定法确定了具有抗 CHIKV 活性的天然产物衍生物 3-甲基毒黄素(在 Huh-7 细胞中 EC 50 200 nM,SI = 17)。我们还对 17 种病毒进行了 3-甲基毒黄素的筛选,结果表明它仅对黄热病病毒具有额外的抑制作用(在 Huh-7 细胞中 EC 50 370 nM,SI = 3.2)。我们还表明 3-甲基毒黄素在体外具有出色的人体和小鼠微粒体代谢稳定性、良好的溶解性和高 Caco-2 通透性,并且不太可能是 P-糖蛋白底物。总之,我们证明 3-甲基毒黄素具有抗 CHIKV 活性、良好的体外吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特性以及良好的计算物理化学特性,可能代表未来优化开发这种病毒和其他相关病毒抑制剂的宝贵起点。
登革热 (DENV) 病毒和基孔肯雅 (CHIKV) 病毒是最常见的虫媒病毒。虽然白纹伊蚊和马来伊蚊主要通过埃及伊蚊叮咬传播,但它们也是有效的媒介,并对虫媒病毒流行病学产生影响。在这里,为了填补我们对次级载体和虫媒病毒之间分子相互作用的理解空白,我们使用转录组学分析了感染后 1 天和 4 天 (dpi) 时白纹伊蚊对 CHIKV 以及马来伊蚊对 CHIKV 和 DENV 的全基因组反应。在白纹伊蚊中,1793 个和 339 个基因分别在 1 dpi 和 4 dpi 时受到 CHIKV 的显著调控。在 A. malayensis 中,在 CHIKV 感染时有 943 个和 222 个基因在 1 dpi 和 4 dpi 时显著受调控,在 DENV 感染时有 74 个和 69 个基因在 4 dpi 时显著受调控。我们报告了 81 个基因在所有 CHIKV 感染条件下持续差异调节,确定了 CHIKV 诱导的特征。我们使用从头组装的 A. malayensis 中肠转录组,确定了两种蚊子中表达的免疫基因,并描述了免疫结构。我们发现 JNK 通路在所有条件下都被激活,将其抗病毒功能推广到伊蚊。我们的全面研究为多种伊蚊媒介传播虫媒病毒提供了见解。
使用27,739,951的原材料和消耗品24,376,677员工福利费用2,491,264 2,095,911广告费用372,592 403,067旅行费用286,969 19969 199,856房地产和设备的贬值268,4441 228,872 Extress 228,872 Extress 2 228,872 Extrescuct Freight expenses 183,711 303,331 Module costs 152,739 112,890 Consulting and professional service expenses 106,239 81,868 Outsourcing processing fee 91,198 106,723 Depreciation of right-of-use assets 74,940 64,670 Amortisation of intangible assets 59,113 62,150 Amortisation of other long-term assets 42,440 56,464 Net provision for impairment losses on financial assets 31,345 896 Product design fee 22,695 86,637 Short-term and low-value lease 15,819 7,479 Auditor's remuneration 6,749 9,028 – Audit services 6,300 7,579 – Non-audit services 449 1,449 Other expenses 432,827 383,768
系统发育分析表明,循环菌株属于东南部 - 非洲(ECSA)基因型内的一个进化枝。通过将这些菌株与先前报道的印度序列进行比较,我们确定了E1区域中的显着突变,例如S72N,K211E,M269V,D284E,D284E,A315V和I317V,以前从印度中部和新德里发现了菌株。突变,例如M31i,I54V和S105T以及先前在印度报道的A226V突变,这表明我们地区当前循环的CHIKV菌株主要通过AEDES AEGYPTI传播。相反,在2014年之前在非结构区域中观察到的突变,例如NSP2-E145D和NSP3-V376T,在我们的分离株中重新出现。这些发现增强了我们对Chikv遗传多样性的理解,描述了当地Chikv进化枝的演变及其对印度中部地区流行病学和公共卫生的影响。
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