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来自Alteromonas Mediterranea的蔗糖磷酸化酶：（+） - 儿茶素
蔗糖磷酸酶通过二糖基化反应是有趣的酶，可以从蔗糖中将葡萄糖从蔗糖（供体底物）转移到诸如avonyoids之类的受体中以形成果糖二轭物，从而调节其溶解度和生物活性。在这里，我们第一次报告了来自海洋细菌Alteromonas地中海（AM SP）及其酶特性的蔗糖磷酸化酶的结构。研究了（þ） - catechin的蔗糖水解和转葡萄糖基能力的动力学。野生型酶（AMSP-WT）在蔗糖上显示出高的水解活性，并且没有（Þ） - catechin上的转氨基化活性。两个变体，AM SP-Q353F和AM Sp-P140d cat-（（þ） - catechin的重新杂质葡萄糖基化，新型化合物（Þ）-catechin-4 0-o-o-o-o-a-d-d-d-glucopopyranoside（amssp--p- p-4 0），以获取（þ）-CATECHIN：89％ ）-CATECHIN -3 0 -O -A -D -d -gulucopyranoside（Cat -3 0），用于AMSP -Q353F。化合物CAT-4 0通过NMR和质谱法充分表征。通过分子对接模拟在原子水平上提供了对这种差异差异的一种解释：AM SP-P140D在一种模式下，在AMSP-Q35353-Q35353的结合模式下，在其在其羟基中的hydroxy组中，在gluco-Q35353的结合模式下，在gluco-sydrox群体上优先结合（þ）-CATECHIN，该模式有利于gluco-sylation gluco- sylation-syly-Q353-Q353-Q353-Q353-Q353FF。 3'。©2024作者。由Elsevier B.V.这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
摘要该研究采用计算策略来识别对结核分枝杆菌FTSZ的潜在抑制剂，这是一种关键的细胞分裂
摘要该研究采用计算策略来鉴定对结核分枝杆菌FTSZ的潜在抑制剂，这是一种关键的细胞分裂蛋白。对FTSZ的晶体结构进行了精心验证，是基于药效团的虚拟筛选和随后的分子对接模拟的基础。piperine是一种源自黑胡椒的天然配体，指导了三分药团模型的开发，该模型成功筛选了多种化学数据库。十种顶级化合物以有希望的药效分数出现，证明了与FTSZ结合位点的潜在相互作用。分子对接模拟揭示了特定化合物，包括Zinc000012440615和Zinc000014658239，分别显示出对口袋C5和C1的一致偏好。FTSZ的结构分析揭示了一套不同的口袋（C1 – C5），其体积和尺寸不同，强调了蛋白质结构的复杂性。这些发现为潜在的抑制剂提供了至关重要的见解，以进一步实验验证和针对结核分枝杆菌的药物开发。关键词：结核分枝杆菌，FTSZ蛋白，分子对接，药物团筛查，计算药物发现，杂氨酸，晶体结构验证，虚拟筛选，铅化合物，袋装分析。国际药品保证杂志。2024; 15（1）：351-356。支持来源：零。利益冲突：无国际药品保证杂志（2024）； DOI: 10.25258/ijpqa.15.1.56 How to cite this article: Deore S, Wagh V, Thube U, Kayande N, Tare H. In-silico Discovery of Potential Mycobacterium tuberculosis Cell Division Protein FtsZ Inhibitors: A Natural Ligand Piperine-Derived 3-Point Pharmacophore Screening and Structure-Guided Blind Docking Study.
星形胶质细胞血红蛋白是阿尔茨海默氏病的H2O2分解过氧化物酶和治疗靶标
图1。血红蛋白的过氧化物酶类似活性：开发用于H 2 O 2分解的增强子。（a）HRP依赖性amplex红色H 2 O 2分析的示意图。（b）ROS-GLO H 2 O 2分析的示意图（HRP-独立）。（c）Amplex红色H 2 O 2分析中HTPEB的剂量依赖性响应曲线。（d）ROS-GLO H 2 O 2在没有HRP的ROS-GLO H 2 O 2分析中的剂量依赖性响应曲线（E）ROS-GLO分析中HTPEB的剂量依赖性响应曲线，其HRP与Amplex红色测定法中使用的HRP相同。（f）ros-glo H 2 O 2分析中HRP的剂量依赖性响应曲线，有或没有HTPEB。（g）反应时间依赖性响应曲线在ROS-GLO H 2 O 2分析中，有或没有HTPEB。（h至j）各种内源性过氧化物酶家族（Hb，CAT，GPX）的剂量依赖性响应曲线，在有或没有HTPEB的情况下，在Ros-Glo H 2 O 2分析中。（k）KDS衍生物的化学结构，KDS12008、17和25。（l）用Hb的ROS-GLO H 2 O 2分析中HTPEB，KDS12008、17和25的剂量依赖性响应曲线。（m）在ROS-GLO H 2 O 2分析中，Kds12008、17、25和丙酮酸钠的剂量依赖性响应曲线，以评估直接H 2 O 2清除。（n）ITC分析描述了HB和KDS12025之间的结合相互作用。（O）结合模式和KDS12025和HTPEB的结合能（ΔG结合）与对接模拟提出的HB。
对设计的苯咪唑衍生物的分子对接分析为EGFR
摘要非小细胞肺（NSCL）和结直肠癌经常与表皮生长因子受体（EGFR）的致癌激活相关，这是受体酪氨酸激酶（RTK）家族的成员。当前的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）容易受到耐药性突变的影响，并诱导了对正常EGFR S的细胞毒性作用。带嘌呤的苯咪唑的同余性质具有模仿基于嘌呤的ATP的结合模式并防止其与EGFR活性位点的接触的巨大潜力。在这里，我们报告了50种设计的苯咪唑衍生物以及Gefitinib和ATP的分子对接，以分析和比较EGFR WT和T790M活性位点的结合模式。配体的设计基于我们先前的研究，我们建议评估与双键接头的酮和氨基 - 苯并咪唑，以及在各个位置附有电子捐赠和电子撤回的苯基基团。对接模拟表明，酮苯并咪唑在两个EGFR配合物中占据了前十名最高结合亲和力。与其他具有-8.1（7C）和-7.8（11C）KCAL/MOL在EGFR WT中的结合能相比，具有更稳定的复合物的磺酰基取代基的存在，eGFR WT中的结合能，-8.3（7d）和-8.4（7d）和-8.4（1c）kcal/mol for t790m t790m for T790m。对苯咪唑的取代影响不仅有助于氢键和疏水相互作用，而且还对经常被转化的范德华力的力，这些力是负责苯并咪唑与EGFR结合口袋的形状互补性的负责。
发现针对肺癌的潜在抑制剂
Chtita等。/ phys。化学。res。，卷。12，编号3，579-589，2024年9月。研究人员正在积极探索新型的治疗剂，这些治疗剂专门针对与肺癌相关的分子途径。这些有针对性的疗法旨在破坏促进癌症生长和进展的特定机制，同时最大程度地减少对健康细胞的伤害[6]。但是，发现和开发这些目标疗法的过程可能耗时且昂贵。它通常涉及筛选大型化合物文库以识别潜在的候选药物，然后进行广泛的临床前和临床测试。这个过程可能需要数年的时间，并且涉及大量金融投资[7]。因此，寻找加快此过程的方法而不损害安全性和功效至关重要[8]。这是计算方法发挥作用的地方。通过利用计算工具和技术的力量，研究人员可以有效筛选大量的化合物图书馆，以鉴定具有所需特性的潜在药物以抑制肺癌。这些虚拟筛查技术采用各种算法和模型来预测化合物与肺癌涉及的特定靶蛋白的可能性[9]。一旦确定了潜在化合物，就采用分子对接技术来评估所选化合物与靶蛋白之间相互作用的强度和稳定性。计算方法还可以鉴定具有特定属性的化合物和分子对接模拟为化合物如何拟合到靶蛋白的三维结构以及它们结合的紧密结构提供了宝贵的见解。此信息可以帮助研究人员确定并选择最有希望的候选人进行进一步研究[10]。此外，分子动力学模拟用于研究所选化合蛋白相互作用随时间的动态行为。这些模拟对复合物的结构特性，灵活性和稳定性提供了详细的理解。通过在分子水平上探索复合物的行为，研究人员可以深入了解其作为治疗剂的潜在功效，并预测其如何与生物系统中其他成分相互作用[11]。在药物发现过程中，计算方法与传统实验技术的整合具有许多优势。它使研究人员可以通过缩小寻找潜在抑制剂的搜索来探索更大的化学空间，从而节省时间和资源。
通过异构 OATP 预测 OATP1B1 抑制剂...
会损害另一种药物的吸收，从而导致可能致命的药理作用。由于有关 OATP 抑制机制的信息有限，并且不同研究中的实验性 OATP 抑制数据不一致，因此预测 OATP 介导的 DDI 具有挑战性。本研究引入了异构 OATP-配体相互作用图神经网络 (HOLIgraph)，这是一种新颖的计算模型，它将分子建模与图神经网络相结合，以增强对药物诱导的 OATP 抑制的预测。通过将配体（即药物）分子特征与来自严格对接模拟的蛋白质-配体相互作用数据相结合，HOLIgraph 的表现优于仅依赖配体分子特征的传统 DDI 预测模型。HOLIgraph 在预测 OATP1B1 抑制剂时实现了超过 90% 的中位平衡准确度，明显优于纯基于配体的模型。除了改善抑制预测之外，用于训练 HOLIgraph 的数据还可以表征参与抑制药物-OATP 相互作用的蛋白质残基。我们确定了某些优先与抑制剂相互作用的 OATP1B1 残基，包括 I46 和 K49。我们预计此类相互作用信息将对未来对 OATP1B1 的结构和机制研究很有价值。科学贡献。HOLIgraph 通过将对接模拟得出的蛋白质-配体相互作用纳入图神经网络框架，为 DDI 预测引入了一种新范式。这种方法得益于 OATP1B1 的最新结构突破，与仅依赖配体特征的传统模型有很大不同。通过实现高预测准确性和揭示机制见解，HOLIgraph 为药物设计和 DDI 预测中的计算工具设定了新的轨迹。
超嗜热漆酶的表征及酶工程改造以提高其在离子液体中的活性
离子液体 (IL) 是室温下熔融的有机盐，可用于多种用途。许多 IL，例如 1-乙基-3-甲基咪唑乙酸盐 ([C 2 C 1 Im][OAc])，已被证明可以在预处理过程中从生物质中去除大量复杂的生物聚合物木质素。通过生物途径（例如酶）来增值木质素很有前景，但受到许多用于预处理的 IL 生物相容性低的限制。热稳定酶的发现和酶工程技术的应用已经产生了能够承受高浓度 IL 的生物催化剂。将木质素从废品转化为增值化学品对于未来纤维素生物精炼厂的成功至关重要。为此，我们在水性 [C 2 C 1 Im][OAc] 中筛选了超嗜热菌（嗜热菌）的木质素分解酶漆酶的活性。尽管该漆酶具有嗜热性（T opt > 90 ◦ C），但仅在 2% (w/v) [C 2 C 1 Im][OAc] 中观察到明显的活性损失（> 50%）。动力学研究表明，IL 可以与游离酶和酶-底物复合物结合。对接模拟表明阳离子倾向于与靠近活性位点的区域结合。然后，我们采用合理的设计策略来提高漆酶在 [C 2 C 1 Im][OAc] 中的活性。共进行了 8 次单氨基酸突变；然而，与野生型相比，突变体在 [C 2 C 1 Im][OAc] 中的活性没有显著提高。该研究结果揭示了酶-IL相互作用的复杂性质以及设计生物木质素增值策略时面临的挑战。
混合神经网络方法预测药物靶标...
阿尔茨海默病（AD）是一种主要影响老年人的神经退行性疾病。最近研究发现，sigma-1受体（S1R）激动剂可以维持内质网应激稳态，减少神经元凋亡，增强线粒体功能和自噬，使S1R成为治疗AD的靶点。传统实验方法成本高、效率低，需开发快速准确的预测方法，而药物再利用为AD治疗提供了新的途径和选择。在本文中，我们提出了一种用于药物 - 靶标亲和力（DTA）预测的混合神经网络HNNDTA，以促进药物再利用用于AD治疗。该研究结合蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，HNNDTA模型和分子对接来寻找AD的潜在线索。利用13个药物编码网络和9个靶点编码网络构建HNNDTA模型，以2506个FDA批准药物作为S1R及其相关蛋白的候选药物库。利用HNNDTA模型的网络药理学和DTA预测结果，鉴定出7种潜在药物。进一步利用AutoDock Vina工具进行分子对接模拟，筛选出氟哌啶醇和溴哌啶醇作为治疗AD的先导化合物。吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）评价结果表明，这两种化合物均具有良好的药代动力学性质，且几乎无毒。该研究提出了一种新的计算机辅助药物设计方法，该方法更快、更经济，并能提高新药化合物的命中率。本研究结果为AD治疗提供了新的先导化合物，由于其多靶点作用，可能有效。HNNDTA可在https://github.com/lizhj39/HNNDTA免费获取。
γ-甲状腺素和α-甲状腺素机制的不同模式抑制三阴性乳腺癌细胞的细胞迁移有关CXCR4的下调和ROS生成
背景：两种mangostin化合物，γ-糖蛋白和α-mangostin，通过抑制细胞增殖和细胞迁移而显示出抗癌的特性。转移性三阴性乳腺癌（TNBC）细胞，包括MDA-MB-231，高度表达的C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4），以维持活性氧（ROS）和细胞迁移。目的：进行了这项研究，以分析和比较γ-蒙植物素和α-山基蛋白的不同作用模式为MDA -MB -231中CXCR4的抗移民作用，作为TNBC细胞的模型。方法：这项研究研究了使用一系列测定方法研究γ-超胞素和α-横轴蛋白的作用，包括细胞计数KIT-8（CCK-8）测定法对细胞毒性，伤口愈合测定，迁移研究，定量实时聚合酶链（QRT-PCR）的迁移和流动性分析的旋转式分析的迁移研究，并进行了脉冲分析。化合物和CXCR4之间的结合。结果：发现分别为γ -Mangostin和MDA -MB 231细胞中的γ -Mangostin和α -Mangostin的最大抑制浓度（IC50）值分别为25和20 µm。此外，将10 µm的浓度用于迁移测定。γ-山角蛋白和α-山臂蛋白都在24小时内显着抑制了细胞迁移。目前的基因表达研究表明，在γ-曼格汀治疗中，与α -Mangostin的关键基因，即Farp，CxCR4和LPHN2的下调，但不是α -Mangostin。此外，γ-山角蛋白和α-山角蛋白都增加了细胞ROS的产生，强调了γ-山角蛋白和α-山角蛋白ROS升高的相同作用，以抑制癌细胞迁移。分子对接模拟进一步表明γ-山臂蛋白和α -Mangostin与高亲和力的CXCR4之间存在潜在的相互作用。结论：这些发现表明，γ-山角蛋白和α -Mangostin都抑制了乳腺癌细胞的迁移并诱导MDA -MB -231细胞中的细胞ROS水平。值得注意的是，γ-Mangostin抑制了CXCR4 mRNA表达，这可能与其活性相关以抑制MDA-MB-231细胞迁移。