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World File Search System巨核细胞
编程巨核细胞以生产用于传递非本地蛋白质的工程血小板
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2025年1月27日。 https://doi.org/10.1101/2023.10.13.562311 doi：Biorxiv Preprint
巨核细胞在免疫和感染中的新角色..
通常，巨核细胞（MK）被视为产生血小板的细胞，其血小板相关的功能已得到充分记录。但是，越来越明显的是，MK具有超出血小板产生的功能。令人信服的发现表明MK是免疫和感染的积极参与者。已发表的文献中的许多评论都检查了MK衍生血小板的免疫功能。然而，相对较少的评论强调了MKS作为免疫细胞的作用。这篇综述概述了MK，巨核酸菌和血小板的概述，以及对有利于MKS作为免疫细胞的证据进行彻底检查。还讨论了MKS对各种感染的托管防御的新兴和多方面贡献。，这些发现将MKS确定为免疫体内稳态和宿主 - 病原体相互作用的关键参与者，从而带来了新的治疗机会。
巨核细胞生物学博士职位
拥有生物化学、细胞生物学、分子生物学、血液学或相关领域的硕士学位。 拥有扎实的分子和细胞生物学基础，并具有细胞培养和显微镜、流式细胞术或蛋白质印迹等技术的实际经验。 对生物信息学（包括单细胞 RNA 序列数据分析）感兴趣，并且具备计算技能（例如使用数据分析工具（例如 GraphPad）或 R 等编程语言的经验）将是一种优势。 表现出科学严谨性、好奇心以及学习和应用新方法的意愿。 具有很强的积极性和沟通技巧，通过语言考试、论文工作、出版物或会议演讲表现出熟练的英语书面和口语能力。
长寿命的肺巨核细胞有助于血小板...
引言血小板是血块形成的关键组成部分和免疫反应的调节剂（1，2）。激活的血小板会促进炎症，同时循环静止的血小板限制了炎症并保持血管通透性（3-6）。骨髓（BM）巨核细胞（MK）是循环血小板的主要产生（7，8），尽管肺中MK的存在已描述了一个多世纪以上（9-11）。最近努力表征肺MK的努力已开始定义其独特的表型（12），并证明肺MK会促进血小板产生（13），并调节局部免疫反应（14、15）。对肺MK的功能和起源的更清晰的定义将扩大我们对MK在血管生物学中的作用的了解，并更好地了解健康和疾病中血小板异性的知识。虽然肺中的MKS构成血小板，但它们对总血小板池的相对贡献仍然存在争议，估计范围从7％到50％（10、13、16）。Lefrancais，Ortiz-Muñoz和合着者估计生成的血小板碎片数量
巨核细胞分泌的因素调节骨骼稳态，衰老和疾病期间的骨髓细胞
骨髓微环境在广泛的调节控制下包含各种各样的细胞类型，并提供了一种新颖而复杂的骨调节机制。巨核细胞（MK）是一种这样的细胞类型，由于其对造血，成骨细胞生成和破骨质外生的影响，它可能充当骨髓微环境的主要调节剂。虽然其中几个过程是通过MK分泌因素诱导/抑制的，但其他过程主要受直接细胞接触的调节。值得注意的是，已经发现MKS对这些不同细胞种群发挥的调节作用随老化和疾病状态而变化。总体而言，MK是骨髓的关键组成部分，在检查骨骼微环境的调节时应考虑。对MK在这些生理过程中的作用的增强理解可能会提供对新型疗法的见解，这些疗法可用于针对造血和骨骼疾病中重要的特定途径。
DYRK1A 和 GATA1 在 21 三体巨核细胞生成中的协同作用
患有唐氏综合征 (DS) 或 21 三体综合征 (T21) 的患者罹患暂时性异常骨髓增生 (TAM) 和急性巨核细胞白血病 (ML-DS) 的风险较高。TAM 和 ML-DS 都需要 GATA1 的产前体细胞突变，从而产生截短的异构体 GATA1。单个 21 号染色体 (HSA21) 基因与 GATA1 协同作用以进行白血病转化的机制很难研究，部分原因是具有野生型 GATA1 (wtGATA1) 或 GATA1 的人类细胞模型有限。HSA21 编码的 DYRK1A 在 ML-DS 中过度表达，可能成为治疗靶点。为了确定 DYRK1A 如何与 GATA1 协同影响造血，我们使用基因编辑破坏了同源 T21 诱导多能干细胞 (iPSC) 中 DYRK1A 的所有 3 个等位基因，这些干细胞具有和不具有 GATA1 突变。出乎意料的是，造血分化表明 DYRK1A 缺失与 GATA1 结合会导致巨核细胞增殖增加和成熟度降低。这种增殖表型与 D 型细胞周期蛋白的上调和 Rb 的过度磷酸化有关，从而允许 E2F 释放并解除其下游靶标的抑制。值得注意的是，DYRK1A 缺失对具有 wtGATA1 的 T21 iPSC 或巨核细胞没有影响。这些令人惊讶的结果表明，DYRK1A 和 GATA1 可能协同抑制 T21 中的巨核细胞增殖，并且 DYRK1A 抑制可能不是 GATA1 相关白血病的治疗选择。
DYRK1A 和 GATA1 在 21 三体巨核细胞生成中的协同作用
简介：患有唐氏综合症 (DS) 或 21 三体综合症 (T21) 的儿童罹患暂时性异常髓系造血 (TAM) 和唐氏综合症急性巨核细胞白血病 (ML-DS) 的风险较高 (1, 2)。TAM 是一种新生儿前白血病，由胎儿时期 T21 与 GATA1s 的独特遗传相互作用引起，GATA1s 是关键造血转录因子 GATA 结合蛋白 1 (GATA1) 的 N 端截短异构体。TAM 和 ML-DS 母细胞均以 GATA1 体细胞突变为特征，从而产生 GATA1s (3, 4)，但 ML-DS 母细胞还会获得“第三次打击”突变，通常是在表观遗传调节因子或黏连蛋白复合物成员中 (5, 6)。值得注意的是，在缺乏 T21 的个体中，生殖细胞 GATA1s 突变会导致先天性贫血、血小板减少和/或中性粒细胞减少，但与白血病无关 (7, 8)，这证实了 GATA1s 和 T21 共同促进白血病的必要性。细胞周期在造血发育过程中受到精确控制。GATA1 已被证实能抑制细胞周期进程和增殖，并通过阻止转录激活因子 E2Fs 与其下游靶标结合来促进造血细胞的终末分化 (9–11)。Rb/E2F 通路对细胞周期调控至关重要，通常受 GATA1 抑制；然而，由于 GATA1 N 端对这种相互作用至关重要，GATA1s 无法抑制激活因子 E2Fs (9–11)。 GATA1 还抑制 GATA2（GATA 结合蛋白 2），GATA2 是一种造血转录因子，对造血干细胞 (HSC) 和巨核细胞扩增至关重要，在 ML-DS 中经常过表达 (12)。由于没有 N 端结构域，GATA1s 无法正确下调 GATA2，导致 HSC 和巨核细胞过度增殖 (13, 14)。
解析唐氏综合征相关白血病模型中巨核细胞生成的逐步突变损伤
突变并可以检查巨核细胞分化和其他疾病表型的渐进性扰动。在本期的 JCI 中，Arkoun 和同事使用分步技术将 GATA1 、 MPL 和 SMC3 突变体引入患有或不患有 DS 的人的诱导多能干细胞 (iPSC) 中实现了这一目标 (9)。研究人员揭示了每种变体的个体贡献以及它们如何与 T21 协同导致 DS-AMKL。作者使用 CRISPR/Cas9 技术进行分步基因编辑，生成了 20 个不同的二体和三体 iPSC 克隆，这些克隆包含 GATA1、MPL W515K 和 SMC3 杂合缺失 (SMC3 +/–) 的组合，并通过功能分析验证了这些变化。 MPL 是血小板生成素的跨膜受体，是巨核细胞成熟为血小板所必需的。胞内结构域通过与 JAK2 相互作用介导信号传导。MPL 515 位点的多个功能获得性氨基酸置换通过血小板生成素依赖性激活 JAK/STAT 通路导致骨髓增生性疾病 (10)。有趣的是，W515K/L 突变也见于 T21 患者的 AMKL 和获得额外 21 号染色体的整倍体个体 (D21) 的白血病中，这可能导致巨核细胞分化改变 (7, 11)。T21 和 Gata1 背景下的 MPL 突变足以诱发小鼠巨核细胞白血病 (12)。此外，作者假设，黏连蛋白基因 SMC3 的单倍体不足通过杂合失活会改变 GATA1 结合的染色质可及性，从而改变巨核细胞分化的转录控制。鉴于这些突变单独导致髓系谱系破坏，逐步 iPSC 模型
阿那格雷对人类诱导性多能干细胞中细胞周期进程和巨核细胞祖细胞系成熟的抑制作用
巨核细胞系通常是未成熟细胞，不能转化为成熟的巨核细胞并产生血小板。正因为如此，使用细胞系或原代细胞对巨核细胞和血小板进行的一些常规研究被证明是有问题的。在本研究中，我们使用最近从人类诱导多能干 (iPS) 细胞建立的永生化巨核细胞祖细胞系 (imMKCL) 来阐明阿那格雷抑制血小板生成的分子机制。我们按如下方式制备 imMKCL。将含有 c-MYC、BMI1 和 BCL-XL 的强力霉素诱导慢病毒载体引入 imMKCL 以临床生产人工生成的血小板。6-8 去除强力霉素后，三种过表达的转基因被关闭；细胞开始分化，血小板在大约 5-7 天内生成（图 1A）。为了增强血小板的生成，在第 0 天添加了以下化合物：芳基烃受体拮抗剂 (SR1；美国马萨诸塞州默克密理博)、ROCK 抑制剂 (Y-27632；日本东京和光) 和 KP-457 (日本东京 Kaken Pharmaceutical Co. Ltd.)。KP-457 可有效保留糖蛋白 Ib (GPIb)，也称为 CD42。如果没有它，GPIb 细胞外结构域的丢失会削弱血小板粘附细胞外基质并形成血栓的能力。9