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发现并表征 Brigimadlin，一种适合间歇给药方案的新型高效 MDM2–p53 拮抗剂
p53 被称为基因组的守护者，是最重要的肿瘤抑制因子之一。它在大多数肿瘤中处于失活状态，这是通过肿瘤蛋白 p53 (TP53) 基因突变或关键负调节因子（例如小鼠双微分 2 (MDM2)）的拷贝数扩增实现的。与 MDM2 蛋白结合并破坏其与 p53 相互作用的化合物可恢复 p53 肿瘤抑制因子活性，从而促进细胞周期停滞和凋亡。先前使用 MDM2–p53 蛋白–蛋白相互作用拮抗剂 (MDM2–p53 拮抗剂) 的临床经验表明，血小板减少和中性粒细胞减少代表可能限制其治疗效用的靶向剂量限制性毒性。降低给药频率同时保持有效暴露是减轻毒性和改善 MDM2–p53 拮抗剂治疗窗口的一种方法。然而，要实现这一点，需要一种具有优异效力和理想药代动力学特性的分子。在这里，我们介绍了一种新型、在研螺环氧吲哚 MDM2-p53 拮抗剂 brigimadlin (BI 907828) 的发现和表征。Brigimadlin 在临床前模型中表现出高生物利用度和暴露量，以及剂量线性药代动力学。Brigimadlin 治疗恢复了 p53 活性并导致 TP53 野生型、MDM2 扩增癌症临床前模型中的细胞凋亡诱导。以间歇给药方案口服 brigimadlin 在几种 TP53 野生型、MDM2 扩增异种移植模型中诱导了强效的肿瘤生长抑制。探索性临床药代动力学研究 (NCT03449381) 表明，接受口服布吉马林的癌症患者的全身暴露量高，血浆消除半衰期长。这些发现支持继续
秋季海军人工智能峰会
杰夫·安德森上尉 图灵任务组主任 jeffrey.a.anderson2.mil@us.navy.mil 马丁·阿普里奇先生 美国战略司令部首席数据科学家 martin.r.apprich.civ@mail.mil 斯科蒂·布莱克中校 凯曼斯海军研究生院主任 scotty.black@nps.edu 玛丽亚·布吉女士 BAH Buggey_Maria@bah.com 乔治·坎贝尔女士 国家海洋和大气管理局大西洋分局科学家 georgianna.l.campbell.civ@us.navy.mil 兰德尔·科尔博士 海军部首席数据和人工智能官 randal.t.cole.civ@us.navy.mil 塞尔索·德梅洛博士 计算机科学家 陆军研究实验室 celso.m.demelo.civ@army.mil SSTM 拉菲安妮·道尔先生 国家海洋和大气管理局太平洋分局首席工程师 raffianne.n.doyle.civ@us.navy.mil 戴夫·格金先生 NAWCAD 技术情报部门负责人david.m.gerkin.civ@us.navy.mil Chris Gifford 博士 JHU APL Christopher.Gifford@jhuapl.edu Ben Goldman 先生 NSWC Dahlgren 项目负责人 benjamin.j.goldman.civ@us.navy.mil Chris Haughton 先生 JHU APL chris.haughton@jhuapl.edu Jimmy Jones 博士 STITCHES 团队负责人 SAF/AQLV jimmy.jones.22@us.af.mil Ryan Keller 少校 AI2C / CMU LNO 海洋创新单位 ryan.p.keller@usmc.mil Jack Long 博士/中校 海军 AI 负责人 海军研究办公室 john.g.long.mil@us.navy.mil CDR Ken Maroon 美国海军学院常任军事教授 maroon@usna.edu Andrea Mask 博士 科学顾问，第 10 舰队 ONR 全球 / 美国舰队部队网络andrea.c.mask.civ@us.navy.mil 中校 Pedro Ortiz 数据和人工智能服务副主任 CDAO pedro.ortiz30.mil@mail.mil Howard Pace 教授 海军研究生院实践教授 howard.pace@nps.edu Chris Paul 博士 海军研究生院信息主席 christopher.e.paul@nps.edu Todd Paulsen 先生 国防情报局 Todd.Paulsen@dodiis.mil David Phillips 博士 项目官员 海军研究办公室 david.j.phillips127.civ@us.navy.mil 退役上校 Randy Pugh 海军作战研究所所长 rgpugh@nps.edu 高级品质主管 James Raimondo 高级数字化转型顾问 海军作战部长办公室 james.r.raimondo.civ@us.navy.mil 中校 Gavin Robillard Cunningham 航空集团 DC gavin.robillard@usmc.mil 特里·舒夫先生 BAH Schoof_Terry@bah.com 乔·西尔斯先生 BAH Sears_Joseph@bah.com 加里·希勒先生 NSWC 达尔格伦 gary.g.shearer.civ@us.navy.mil 中尉 Artem Sherbinin TF Hopper artem.m.sherbinin.mil@us.navy.mil 麦克弗森·史蒂文斯先生 NSWC 达尔格伦 macpherson.e.stevens.civ@us.navy.mil 上尉 Kristi White 数据科学家 陆军人工智能集成中心 kristi.c.white.mil@army.mil 路易斯·贝拉斯克斯先生 MarCorSysCom 首席技术官 luis.velazquez@usmc.mil
官方公报的正字法章程 法律和法令
阿谢尔、艾格雷蒙、安德烈西、巴佐什叙吉约讷、布瓦达尔西、布吉瓦尔、比克、比什莱、卡里埃苏普瓦西、卡里埃叙塞纳、拉塞勒圣克卢、尚布尔西、尚特卢-葡萄园、沙佩、沙图、勒谢奈、谢夫勒斯、莱克莱苏布瓦、夸尼埃、孔夫朗圣奥诺里纳、塞纳河畔克鲁瓦西、埃朗库尔、莱唐拉维尔、埃韦克蒙特、福兰维尔德内蒙特、丰特奈-le-Fleury、Fourqueux、Gaillon-sur-Montcient、Gargenville、Guyancourt、Hardricourt、Houilles、Issou、Jouars-Pontchartrain、Jouy-en-Josas、Juziers、Limay、Les Loges-en-Josas、Louveciennes、马尼昂维尔、马尼莱阿莫、迈松拉菲特、芒特拉若利、芒特拉维尔、马雷伊马尔利、马尔利勒鲁瓦、莫尔库尔、莫尔帕、棉兰、勒梅尼勒鲁瓦、勒梅尼-圣丹尼斯、默朗、塞纳河畔梅齐、蒙特松、蒙蒂尼布勒托讷、莱米罗、诺夫勒堡、诺夫勒维约、奥日瓦尔、勒佩克、普莱西、普瓦西、波尔舍维尔、勒波尔马尔利、罗康库尔、圣西尔莱科勒、圣日尔曼昂莱、圣雷米莱谢夫勒斯、圣雷米洛诺雷、萨特鲁维尔、特拉普、莫尔德尔河畔勒特朗布莱、特里尔叙尔-塞纳省, 塞纳河畔沃,韦利济-维拉库布莱、韦尔讷伊、韦尔努耶特、拉韦里埃、凡尔赛、勒韦西内、维尔奈、维尔普勒、维利耶圣弗雷德里克、维罗弗莱、瓦桑勒布勒托讷。
人为污染对Bujumbura河流的影响
摘要：尽管它很重要，但坦any尼湖还是受到污染的威胁，尤其是在其海岸上最大的城市布吉布拉附近，导致其生物多样性丧失，栖息地破坏和营养系统的干扰。因此，本文的目的是使用水质物理学和大型无脊椎动物社区参数评估Bujumbura对河流的人为污染的影响。采样了四条河流，并考虑了两个车站，上游和下游。ec，TDS，NH 4，NO 2-和BOD5一方面在所有河流中显示出高的值，除了Kanyosha外，除了Kanyosha外，除了Kanyosha外，除了Kanyosha外，Dial值也大大降低了下游。这表明从上游到下游的水污染增加，这与易受污染的chironomidae和lumbriculidae dowmnstream的优势以及来自上游河流上游EPT订单的污染敏感类群的高密度相一致。观察到同样的趋势，而大型无脊椎动物的多样性减少，因为香农的多样性和Pielou偶数指数低于上游。规范对应性分析表明，污染敏感的水甲基科和Simuliidae和Do与上游站点相关，而耐污染的chironomidae高密度和较高的养分，TDS，TDS，EC和BOD5的高密度与下游局相关联。应安装更多的设施，以便在将其排入河流和Tanganyika湖之前进行足够的废水处理。版权策略：©2024作者。J. Appl。这项研究表明，越过Bujumbura的河流引起了人为污染，从而对河流的生态系统产生负面影响，从而导致生物多样性丧失，社区简化和水质改变。doi：https：//dx.doi.org/10.4314/jasem.v28i1.29 Open Access策略：Jasem发表的所有文章都是由Ajol提供的PKP的开放式访问文章。这些文章在出版后立即在全球范围内发布。不需要特别的许可才能重用Jasem发表的全部或部分文章，包括板，数字和表。本文是根据Creative Commons Attribution 4.0 International（CC-By-4.0）许可证的条款和条件分发的开放式文章。，只要引用了原始文章，就可以在未经许可的情况下重复使用本文的任何部分。将本文列为：sibomana，c; Buhungu，S； ntakirutimana，D； Nahimana，D（2024）。人为污染对Bujumbura河流的影响：向河流和坦any尼卡湖生物多样性保护，布隆迪。SCI。 环境。 管理。 28（1）253-262日期：收到：2023年12月2日；修订：2024年1月20日；接受：2024年1月21日出版：2024年1月30日关键字：Tanganyika湖；物理化学特征；污染;生物指导者；大型无脊椎动物；河流水质坦帕尼卡湖是世界上最长的湖泊，其主要轴心为673公里，是世界上第二深的湖泊，在包括布隆迪在内的4个国家之间共享了海岸线（Hanek等人（Hanek等）（Hanek等）（Hanek等） 1993）。 2014）。SCI。环境。管理。28（1）253-262日期：收到：2023年12月2日；修订：2024年1月20日；接受：2024年1月21日出版：2024年1月30日关键字：Tanganyika湖；物理化学特征；污染;生物指导者；大型无脊椎动物；河流水质坦帕尼卡湖是世界上最长的湖泊，其主要轴心为673公里，是世界上第二深的湖泊，在包括布隆迪在内的4个国家之间共享了海岸线（Hanek等人（Hanek等）（Hanek等）（Hanek等）1993）。2014）。它包含世界上几乎17％的淡水，藏有杰出的生物多样性，是世界上最富有的淡水生态系统之一（Salzburger等人Tanganyika湖的沿海地区包含世界上最多样化的
棉兰老岛已承诺的电力项目 截至 2021 年 10 月 31 日
颁发施工许可证 DOC 根据 FIT 生物质 29.00 PTCI 稻壳燃烧生物质热电联产设施 生物质 菲律宾贸易中心公司 苏丹库达拉特，马京达瑙省 3.00 2021 年 12 月 TBD 正在进行修复 10 兆瓦生物质热电联产厂 生物质 哥打巴托糖业中央有限公司 马塔拉姆，北哥打巴托 10.00 2021 年 12 月 2021 年 12 月 自用 10 兆瓦生物质热电联产厂 生物质 达沃糖业中央有限公司 哈戈诺伊，达沃德尔苏尔 10.00 2021 年 12 月 2021 年 12 月 自用 6 兆瓦生物质发电厂项目 生物质 Libertad 电力和能源公司 Aurora，三宝颜德尔苏尔 6.00 2023 年 6 月 2023 年 6 月 - 电池储能系统 (BESS) 280.00 Villanueva 电池储能系统 BESS Universal Power Solutions Inc. Tagoloan, Misamis Oriental 20.00 2021 年 11 月 2022 年 1 月 因新冠疫情导致延误 Tagoloan 电池储能系统第 2 阶段 BESS Universal Power Solutions Inc. Tagoloan, Misamis Oriental 20.00 2025 年 3 月 2025 年 5 月 因新冠疫情导致延误 Placer 电池储能系统 BESS Universal Power Solutions Inc. Placer, Surigao del Norte 20.00 2025 年 3 月 2025 年 5 月 因新冠疫情导致延误 Maramag 电池储能系统 BESS Universal Power Solutions Inc. Maramag, Bukidnon 20.00 2025 年 3 月 2025 年 5 月 因新冠疫情导致延误哥打巴托 20.00 2025 年 3 月 2025 年 5 月 因新冠肺炎疫情导致延误 马利塔电池储能系统 BESS Universal Power Solutions Inc. 马利塔，达沃 20.00 2021 年 4 月 2021 年 11 月 因新冠肺炎疫情导致延误 马科电池储能系统 BESS Universal Power Solutions Inc. 马科，达沃 20.00 2021 年 11 月 2022 年 1 月 因新冠肺炎疫情导致延误 贾萨安电池储能系统 BESS Universal Power Solutions Inc. 贾萨安，东米萨米斯省 20.00 2022 年 2 月 2022 年 5 月 因新冠肺炎疫情导致延误 塔古姆电池储能系统 BESS Universal Power Solutions Inc. 塔古姆，北达沃 20.00 2022 年 6 月 2022 年 8 月 因新冠肺炎疫情导致延误皮托戈，布吉. Sinunuc, 三宝颜市 60.00 2021 年 11 月 2022 年 1 月 因 COVID-19 大流行而延误 Sangali 电池储能系统 BESS Fort Pilar Energy, Inc. Sitio Malasugat, Brgy。三宝颜市桑加利 2022 年 2 月 20 日 2022 年 4 月 因 COVID-19 大流行而延误 Aurora 电池储能系统 BESS Fort Pilar Energy, Inc. Brgy。卡比利南 (Cabilinan)、奥罗拉 (Aurora)、南三宝颜 (Zamboanga del Sur) 20.00 Dec 2023 Dec 2023 因 COVID-19 大流行而延误